Derivados de benzamida sustituida.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno,

halógeno, ciano, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno o C(O)NH2,

o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, o es 2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)-pirazin-2-ilo o 5-(trifluormetil)pirazin-2-ilo o es 6- (trifluormetil)pirimidin-4-ilo, o es 6-(trifluormetil)-piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2-(trifluormetil) pirimidin-4-ilo;

n es el número 1 ó 2

R2 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o

R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano;

X es un enlace, -NR'-, -CH2NH- o -CHR'-;

R' es hidrógeno o alquilo C1-7;

Z es un enlace, -CH2- u -O-;

Ar es fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por 1H-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo y 1H-pirazol-5-ilo;

y el compuesto (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-trifluorometil)pirazin-2-carboxamida, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/060637.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: GALLEY, GUIDO, PFLIEGER, PHILIPPE, TRUSSARDI, RENE, NORCROSS,ROGER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4245 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D265/30 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensadas con otros ciclos.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de benzamida sustituida

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C()NH2,

o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)-pirazin-2-ilo o 5-(trifluormetil)pirazin-2-iIo o es 6- (trif I u o rm eti I) pi ri m i di n-4-i I o, o es 6-(trifluormetil)-pi ridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2-(tr¡- fluormetil)pi rimidin-4-ilo; n es el número 1 ó 2

R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano;

Xes un enlace, -NR-, -CH2NH- o -CHR-;

R es hidrógeno o alquilo inferior;

Z es un enlace, -CH2- u -O-;

Ar es fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por 1H-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-iloy 1 H-pirazol-5-ilo; y el compuesto (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-tr¡fluorometil)pirazin-2-carboxamida, o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos.

La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.

La presente invención abarca además todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

La WO 211/23795 describe derivados de (tio)morfolina con una estructura similar a la del presente invento con afinidad a receptores SIP. El problema que ha de resolverse es diferente al del presente invento.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como son la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parklnson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzhelmer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, por ejemplo los trastornos de Ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de sedación) que se han publicado para los compuestos que pueden fijarse sobre los receptores adrenérgicos (WO 2/7695, WO 97/12874 o EP 717 37), pueden considerarse efectos secundarios no deseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, antes descritas. Por lo tanto, sería deseable obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención poseen selectividad para el receptor TAAR1 con preferencia sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad frente a los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 humanos y murlnos.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan roles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1], Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y reabsorción después de la liberación, están estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas provoca la alteración de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5], Un segundo grupos de compuestos amínicos endógenos, las llamadas aminas traza (TAs) se solapan significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TAs incluyen a la p-tiramina, p-feniletilamina, triptamina y octopamina, que están

presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que las aminas biogénicas clásicas [6],

Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los dolores de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9],

Durante mucho tiempo se ha formulado como hipótesis la existencia de los receptores específicos de las TA en base a los sitios de fijación de las TA de alta afinidad anatómicamente discretos en el SIMÓ de los humanos y de otros mamíferos [1, 11], Se cree, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TAs están mediados por los mecanismos bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, ya sea desencadenando su liberación, ya sea Inhibiendo su reabsorción o provocando su "reacción cruzada" con sus sistemas receptores [9, 12, 13]. Este panorama cambió significativamente con la reciente identificación de diversos componentes del nuevo grupo de los GPCRs, los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) [7, 14], Hay 9 genes TAAR en los humanos (Incluidos 3 pseudo-genes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes de TAAR no contienen ¡ntrones (salvo una excepción: el TAAR2 contiene 1 intrón) y están ubicados en sitios contiguos dentro del mismo segmento cromosómico. La relación filo-genética de los genes de receptor, de acuerdo con la comparación de similitudes del farmacóforo GPCR en profundidad y los datos farmacológicos, sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14], El TAAR1 está en un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TAs activan a los TAAR1 través de los Gas. Se ha demostrado que la desregulación de los TAs contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos de TAAR1 tienen un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades.

Por consiguiente, existe un amplio interés por mejor los conocimientos acerca de los receptores asociados con las aminas traza.

Referencias citadas

1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, y Squire, L.R., coords.), pp. 193-234, Academic Press, 1999;

2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and tratamiento approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 21;

3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-26, 21;

4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological tratamiento of Parkinsons disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 23;

Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 22;

6 Usdin, Earl y Sandler, Merton, coordinadores; Psychopharmacology Series, vol. 1: Trace Amines and the Brain [actas de un grupo de estudio de la 14a convención anual del American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);

7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281,25;

8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 9-97, 23;

9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475, 21;

Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res.

16, 285-291, 1995;

11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central

nervous system; J. Neurosci. 6, 94-11, 1986;

12 Dyck, L.E., Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a

monoamine... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, daño, alquilo C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, alcoxl C1.7, alcoxi C1.7 sustituido por halógeno o C()NH2,

o es fenllo opclonalmente sustituido por halógeno, daño o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, o es 2,2- dlfluorbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-llo, o es 6-(trifluormetil)-piraz¡n-2-ilo o 5-(trifluormetil)p¡raz¡n-2-ilo o es 6- (tr¡fluormetil)p¡r¡midin-4-¡lo, o es 6-(trifluormetil)-piridin-3-¡lo, o es 5-danoplraz¡n-2-¡lo o es 2-(tr¡- fluorm etil)p¡ rimidin-4-ilo; n es el número 1 ó 2

R2 es halógeno, alquilo C1.7 o daño y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1-7 o daño;

X es un enlace, -NR-, -CH2NH- o -CHR-;

R es hidrógeno o alquilo C1.7;

Z es un enlace, -CH2- u -O-;

Ar es fenllo o es heteroarllo elegido entre el grupo formado por 1H-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo y 1 H-pirazol-5-ilo; y el compuesto (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-trifluorometil)pirazin-2-carboxamida, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula IA contemplado dentro de la fórmula I según la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, alcoxi C1.7, alcoxi C1.7 sustituido por halógeno o C()NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi C1.7 sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo[d]-[1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)pirazin-2-ilo o 5-(trifluormetil)p¡raz¡n-2- ilo o es 6-(trifluormetil)-pirimidin-4-ilo, o es 6-(trifluormet¡l)p¡rid¡n-3-¡lo, o es 5-cianop¡raz¡n-2-¡lo o es 2- (trifluormetil)pirim¡d¡ n-4-ilo; n es el número 1 ó 2;

R2 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1.7 o ciano;

una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

3. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, dichos compuestos son:

1 -(3-ciano-fenil)-3-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fen¡l)-urea 1-(3-c¡ano-fen¡l)-3-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-urea (RS)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-¡l)fen¡l)-3-(3-c¡anofen¡l)urea (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-¡l)fen¡l)-3-(3-c¡anofenll)urea (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea 1-(3-ciano-5-fluor-fenil)-3-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-urea

1-(3-c¡ano-4-fluor-fenil)-3-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-¡l-fen¡l)-urea

(S)-1-(5-c¡ano-2-metoxifen¡l)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-¡l)-fen¡l)urea

(R)-1-(5-c¡ano-2-metox¡fenil)-3-(2-fluor-4-(morfol¡n-2-¡l)-fen¡l)urea

(R) -1-(2-cloro-4-(morfol¡n-2-¡l)fenil)-3-(5-c¡ano-2-metox¡-fen¡l)urea

(S) -1-(2-cloro-4-(morfol¡n-2-¡l)fenil)-3-(5-c¡ano-2-metox¡-fen¡l)urea

(R) -1-(2-cloro-4-(morfol¡n-2-¡l)fen¡l)-3-(5-c¡ano-2-(difluor-metox¡)fen¡l)urea

(S) -1-(2-cloro-4-(morfol¡n-2-¡l)fen¡l)-3-(5-c¡ano-2-(difluor-metox¡)fen¡l)urea 1-(5-c¡ano-2-fluor-fen¡l)-3-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-¡l-fen¡l)-urea 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-¡l-fen¡l)-3-(5-c¡ano-2-metox¡-fen¡l)-urea 1-((S)-2-bromo-4-morfol¡n-2-¡l-fenil)-3-(5-c¡ano-2-metox¡-fen¡l)-urea 1-(3-c¡ano-5-fluor-fenil)-3-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-¡l-fen¡l)-urea 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-¡l-fen¡l)-3-(5-c¡ano-2-d¡fluor-metox¡-fen¡l)-urea 1-((S)-2-bromo-4-morfol¡n-2-¡l-fen¡l)-3-(5-ciano-2-d¡fluor-metox¡-fen¡l)-urea (R)-1-(3-c¡ano-2-fluorfenil)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-¡l)-fen¡l)urea

(R) -1-(3-c¡ano-4-fluorfen¡l)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-¡l)-fen¡l)urea 1-(5-c¡ano-2-d¡fluormetox¡-fenil)-3-((S)-2-fluor-4-morfol¡n-2-¡l-fen¡l)-urea 1-(5-c¡ano-2-d¡fluormetox¡-fenil)-3-((R)-2-fluor-4-morfol¡n-2-¡l-fen¡l)-urea

(S) -1-(5-c¡ano-2-etox¡fenil)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-¡l)-fen¡l)urea o (R)-1-(5-c¡ano-2-etox¡fenil)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-¡l)fen¡l)urea.

4. Un compuesto de la fórmula IB contemplada dentro de la fórmula I de la reivindicación 1,

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1.7, alquilo Ci_7 sustituido por halógeno, alcoxi C-i_7, alcoxi Ci.7 sustituido por halógeno o C()NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi Ci.7 sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo[d]-[1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)pirazin-2-ilo o 5-(trifluormetil)pirazin-2- ilo o es 6-(trifl u o rm eti I )-pi ri m i di n-4-i I o, o es 6-(trifluormetil)piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil)pirimidin-4-ilo;

n es el número 1 ó 2;

R2 es halógeno, alquilo Ci_7 o ciano y R3 es hidrógeno, o

R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo Ci.7 o ciano;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula IB según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, dichos compuestos son:

1-(3-ciano-bencil)-3-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-urea

1-(3-ciano-bencil)-3-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-urea

(R) -1-(3-(difluormetoxi)bencil)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)urea o

(S) -1-(3-(difluormetoxi)bencil)-3-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)urea.

6. Un compuesto de la fórmula IC contemplada dentro de la fórmula I de la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

en la que:

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alcoxi C1.7 sustituido por halógeno o C()NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi C1.7 sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo[d]-[1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)piraz¡n-2-ilo o 5-(trifluormet¡l)piraz¡n-2- ilo o es 6-(trifluormetil)-pirimidin-4-ilo, o es 6-(trifluormetil)piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifl uormetil)pirimidi n-4-ilo; n es el número 1 ó 2;

R2 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o

R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula IC según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, dicho compuesto es: la (S)-4- cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)benzamida.

8. Un compuesto de la fórmula ID contemplada dentro de la fórmula I de la reivindicación 1,

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alcoxi C1.7 sustituido por halógeno o C()NH2, o es fenilo opclonalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo[d]-[1,3]dloxol-5-ilo, o es 6-(trifluormet¡l)p¡razin-2-ilo o 5-(trifIuormetiI)pirazin-2- ilo o es 6-(trifluormetil)-pirimidin-4-ilo, o es 6-(trifluormetil)pirid¡n-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifl uormetil)pirimidi n-4-ilo; n es el número 1 ó 2;

R2 es halógeno, alquilo C1.7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano;

hetar se elige entre el grupo formado por 1H-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1H- plrazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo y 1H-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

9. Un compuesto de la fórmula ID según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, dichos compuestos son:

((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-amida del ácido 6-fluor-1H-indazol-3-carboxílico ((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-amida del ácido 6-fluor-1H-indazol-3-carboxílico ((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-amida del ácido 1-(4-fluor-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-amida del ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (RS)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(R) -N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(S) -N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-carboxamida ((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-amida del ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico 2-cloro-N-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metoxi-isonicotinamida 2-cloro-N-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metoxi-isonicotinamida (RS)-N-(2-ciano-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida

(R) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

(S) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

(R) -6-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida

(S) -6-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida 6-cloro-N-((R)-2-metil-4-morfolin-2-il-fenil)-nicotinamida

(S)-1-(3-(difluormetoxi)fenil)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(S)-1-(4-(difluormetoxi)fenil)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(S)-4-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida

(R) -4-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida

(S) -6-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida

(S)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(R)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-(trifluormetil)iso-nicotinamida

R'

**(Ver fórmula)**

en la que:

(R)-2-etoxi-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida

(R)-6-etoxi-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida

(R) -1-(4-(difluormetoxi)fenil)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(S) -N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-(trifluormetil)-isonicotinamida (S)-2-etoxi-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida (S)-6-etoxi-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida

(S)-1-(4-(difluormetoxi)fenil)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etoxiisonicotinamida

(R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida

(R) -N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(difluormetoxi)-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(S) -N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etoxiisonicotinamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida

(S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(difluormetoxi)-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

(R) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida

(S) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida

(R) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida

(S) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida

(R) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida

(S) -N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-cianofenil)-1H-pi razol-4-carboxamida (S)-1-(4-(difluormetoxi)fenil)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-cianofenil)-1H-pi razol-4-carboxamida (S)-4-cloro-6-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-picolinamida (S)-2-ciano-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metoxi-isonicotinamida (S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-cianofenil)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metiliso-nicotinamida (S)-2-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metiliso-nicotinamida (S)-N4-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4-dicarboxamida (S)-2-ciano-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metiliso-nicotinamida (S)-6-cloro-N4-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina-2,4-dicarboxamida (S)-6-etil-N4-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina-2,4-dicarboxamida (S)-N4-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4-dicarboxamida (S)-N4-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4-dicarboxamida (S)-N4-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metoxipiridina-2,4-dicarboxamida (S)-2-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metoxiiso-nicotinamida (S)-N4-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4-dicarboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metiliso-nicotinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metoxiiso-nicotinamida (S)-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)-pirazin-2-il)-1H-pi razol-4-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)-pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)-pirazin-2-il)-1H-pi razol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)-pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifl uormetil)-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(5-cianopirazin-2-il)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)-fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluormetil)-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-4-cloro-6-ciano-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-picolinamida

(S)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)-pirazin-2-il)-1H-pi razol-4-carboxamida (S)-5-ciano-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metil-picolinamida (S)-5-ciano-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metil-picolinamida (S)-N-(3-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-(trifluormetil)-pirazina-2-carboxamida o (S)-6-etoxi-N-(2-fluor-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida.

1. Un compuesto de la fórmula IE contemplada dentro de la fórmula I de la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1.7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno o C()NH2, o es fenllo opclonalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo[d]-[1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)pirazin-2-ilo o 5-(trifluormetiI)pirazin-2- ilo o es 6-(trifluormetil)-pirimidin-4-ilo, o es 6-(trifluormetil)piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil)pirimidi n-4-ilo; n es el número 1 ó 2;

R2 es halógeno, alquilo C1.7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1-7 o ciano;

hetarse elige entre el grupo formado por 1 H-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1H- pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo y 1 H-pi razol-5-ilo;

una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.

11. Un compuesto de la fórmula IE según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 1, cuyos compuestos son:

1 -(6-cloro-pi ridin-3-il)-3-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-urea 1 -(6-cloro-pi ridin-3-il)-3-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-urea 1-((R)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-urea 1-((S)-2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-urea (RS)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-urea (S)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-urea (R)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-urea (RS)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3-il)urea (RS)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-urea (R)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-(2-metil-4-(morfolin-2-il)fenil)urea

(R) -1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-(trifluormetil)-piridin-3-il)urea

(S) -1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-(trifluormetil)-piridin-3-il)urea 1-((S)-2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-urea 1-((R)-2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-urea (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-(trifluormetil)-piridin-2-il)urea (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-(trifluormetil)-piridin-2-il)urea

(R) -1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-cloropiridin-2-il)urea

(S) -1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-cloropiridin-2-il)urea

(R) -1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cianop¡ridin-3-il)urea

(S) -1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cianopiridin-3-il)urea 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-urea 1-((S)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-urea 1-((S)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-urea o 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-urea.

12. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que Z es un enlace o -CH2-.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12, dichos compuestos son:

(RS)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-urea (RS)-1-(2-cloro-4-(piperidin-3-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3-il)urea o (RS)-6-cloro-N-(2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil)-nicotinamida.

14. El compuesto (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-trifluorometil)pirazin-2-carboxamida,

15. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1- 13, dicho proceso consiste en:

a) eliminar el grupo protector de N de los compuestos de la fórmula

**(Ver fórmula)**

para generar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que PG es un grupo protector de N elegido entre -C()-tert-butilo y los demás sustltuyentes tienen los significados definidos anteriormente, y,

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

2. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.


 

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