Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1.

Un compuesto representado por la fórmula general (I'):**Fórmula**

en la que t es 0 o 1;

el anillo A es fenilo sustituido o piridilo sustituido;

R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido o amidino opcionalmente sustituido;

cada R3a y R3b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

n es un número entero de 1 o 3;

cada R3a y cada R3b, puede ser diferente independientemente; y

R5 es alquilo C1 a C3;

su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1 Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene efecto reductor en la producción de la proteína p amiloide y es útil como agente para el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de la proteína p amiloide.

Técnica anterior

En el cerebro de un paciente con Alzheimer, se observa ampliamente el péptido compuesto de aproximadamente 40 restos aminoacídicos llamado proteína p amiloide, que se acumula formando mancha insoluble (mancha senil) fuera de las células nerviosas. Es preocupante que esta mancha senil matará las células nerviosas causando enfermedad de Alzheimer. Los agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer, tales como agentes de descomposición de la proteína p amiloide y la vacuna de p amiloide, están en investigación.

La secretasa es una enzima que escinde la proteína precursora p amiloide (APP) en las células y produce la proteína P amiloide. La enzima que controla la producción del extremo N terminal de la proteína p amiloide se llama BACE 1 (enzima 1 de escisión de APP en sitio beta, p-secretasa). Se cree que la inhibición de esta enzima conduce a la reducción de la producción de proteína p amiloide y que el agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer se creará por inhibición.

La documentación de patente 1 describe los compuestos que son similares a los de la presente invención, y los compuestos tienen actividad inhibidora de la enzima NO sintasa y son útiles para la demencia.

Las documentaciones de patente 2 a 4 y las documentaciones no de patente 1 y 2 describen compuestos que son similares a los de la presente invención, y son útiles como intermedios de agentes hipertensivos, analgésicos tipo morfina, o tranquilizantes, para medicina, analgesia respectivamente.

La documentación de patente 5 a 13 es conocida como inhibidor de BACE 1, sin embargo, todos los compuestos en estas documentaciones tiene estructuras diferentes de las de la presente invención.

[Documentación de patente 1] publicación de solicitud de patente internacional WO96/014842

[Documentación de patente 2] patente de Estados Unidos 3235551

[Documentación de patente 3] patente de Estados Unidos 3227713

[Documentación de patente 4] publicación de solicitud JP H09-067355

[Documentación de patente 5] publicación de solicitud de patente internacional W001/187293

[Documentación de patente 6] publicación de solicitud de patente internacional W004/014843

[Documentación de patente 7] publicación de solicitud JP 2004-149429

[Documentación de patente 8] publicación de solicitud de patente internacional WO02/96897

[Documentación de patente 9] publicación de solicitud de patente internacional W004/043916

[Documentación de patente 10] publicación de solicitud de patente internacional W02005/058311

[Documentación de patente 11] publicación de solicitud de patente internacional W02005/097767

[Documentación de patente 12] publicación de solicitud de patente internacional W02006/041404

[Documentación de patente 13] publicación de solicitud de patente internacional W02006/041405

[Documentación no de patente 1] Journal of Heterociclic Chemistry, 14, 717-723 (1977)

[Documentación no de patente 2] Journal of Organic Chemistry, 33, 8, 3126-3132 (1968)

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención

La presente invención proporciona compuestos que tienen efectos reductores en la producción de proteína p amiloide, especialmente actividad inhibidora de BACE 1, y son útiles como atente en el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína p amiloide.

Medios para resolver los problemas

La presente solicitud desvela:

(a) una composición que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I):

[Fórmula química 1]

en la que el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

Alq1 es alquileno inferior o alquenileno inferior;

R° es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo;

X es S, O o NR1;

R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

Cada R2a y Rab es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; n y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3; n+m es un número entero de 1 a 3;

cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente;

R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

[Fórmula química 3]

A

E es ( A

?

R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar

en la que cada uno de R5a y R5b es independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

s es un número entero de 1 a 4; cada R5a y cada R5b puede ser diferente;

con la condición de que se excluya el compuesto en el que n+m es 2; R5 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es fenilo no sustituido,

su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,

(a1) una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 que contiene un compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt- Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide, representado por la fórmula general (I):

[Fórmula química 4]

NR2aR2b

(I)

en la que ring A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

[Fórmula química 5]

Alq.1 es alquileno inferior;

R° es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo;

X es S, OoNR1;

R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

cada uno de R2a y R2b es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

cada uno de R33, R3b, R43 y R413 es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; n y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3; n+m es un número entero de 1 a 3;

cada RSa, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):

NR2aR2b

(I1)

en la que t es 0 o 1;

el anillo A es fenilo sustituido o piridilo sustituido;

R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido o amidino opcionalmente sustituido; cada R3a y R3b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; n es un número entero de 1 o 3;

cada R3a y cada R3b, puede ser diferente independientemente; y

R5 es alquilo C1 a C3;

su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A se representa mediante la fórmula:

en la que R9 y R10 son un átomo de hidrógeno o G;

R11 esG;

G es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a 15 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxicarboniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1 a C15 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquil sulfinilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido; cada G puede ser diferente independientemente;

"alquenilo C2 a C15 " es un alquenilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 15 que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, y

"alquinilo C2 a C10" es un alquinilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, que tiene uno o más

triples enlaces en una posición arbitraria,

su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o fórmula:

, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente

en las que R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsuifoniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi

opcionalmente sustituido;

G se define en la reivindicación 2; y NFñR23 es NH2;

su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:

en las que R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, 15 carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido;

G se representa mediante la fórmula:

yw8¡

q!

Y

R12 /"N ^ ^ R13

vvw

R13

(0

(»)

W

(iii)

r12 W1

(iv)

(v)

(vi)

(vil)

'`T R12

V "Q2

W1

W? Mi u4

XD.

(viii)

(ix)

(X)

(xi)

\AI«

aw 'AAr ii

(O)p

p12

iftRf I

alq.2

(xii)

R12

(xiii)

N^alq.2,

12 W1

(xív) (xv)

i f r (7) x í X jf®) t w w

Rt2

W1

}1*

R12

(xv¡)

(xvii)

(xviii)

Q1, Q2 y Q3 con cada uno independientemente un enlace, alquileno C1 a C10 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2 a C10 opcionalmente sustituido;

Q4 es alquileno C2 a C10 opcionalmente sustituido o alquenileno C2 a C10 opcionalmente sustituido;

W1 y W2 son cada uno independientemente O o S;

W3 es O, SoNR12;

R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15, hidroxi alquilo C1 a C15, alcoxi C1 a C15 alquilo C1 a C15, alcoxicarbonilo C1 a C15 alquilo C1 a C15, alquilo carbocíclico C1 a C15 o acilo;

R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C15;

el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; Alq2 es alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido; p es 1 o 2;

si existen múltiples W1, múltiples W3 y múltiples R12, cada uno puede ser diferente independientemente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

G se representa mediante la fórmula:

(V)

(v")

su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es metilo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que todos los R3a y todos los R3b son átomos de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

8. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo como principio activo.

9. Una composición que contiene el compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide. 10

10. Una composición que contiene el compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, en la que t es 0, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide.