Derivados de 4-(anilino sustituido)quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que,

R es seleccionado de un alquilsulfinilo C1-6 o un alquilsulfinilo C1-6 sustituido con uno o más halógenos.

Derivados de 4-(anilino sustituido)quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo de la química médica y específicamente se refiere a una nueva clase de derivados de 4-(anilino-sustituido)-quinazolina que tienen una actividad antitumoral y a un procedimiento de preparación de los mismos, así como al uso de los derivados de 4-(anilino-sustituido)-quinazolina como medicamento para el tratamiento de tumores mediados por las tirosina quinasas receptoras o la proliferación y la migración de células tumorales dirigidas por las tirosina quinasas receptoras en un mamífero (incluyendo un ser humano).

Antecedentes de la invención

Los tumores son una de las principales enfermedades que amenazan seriamente las vidas y la calidad de vida de los seres humanos. Según los datos estadísticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los pacientes que mueren por tumores en el mundo son alrededor de 6,9 millones al año. Dado que el medio ambiente vital y los hábitos de vida varían, la tasa de morbilidad y mortalidad de los tumores ha aumentado progresivamente en los últimos años debido al medioambiente insalubre y a algunos factores desfavorables.

Los regímenes de tratamiento tradicionales para los tumores se realizan descubriendo y destruyendo tumores. En la actualidad, debido a la investigación adicional de las vías de transducción de la señal celular y al profundo conocimiento de las acciones de los oncogenes y los antioncogenes en las células tumorales, el desarrollo de fármacos antitumorales dirigidos contra objetivos moleculares específicos de cáncer atrae más la atención y se convierte en un foco de investigación en la técnica. Como un nuevo régimen de tratamiento se ha aplicado clínicamente la terapia dirigida de tumores y se ha conseguido un progreso notable en los últimos años. Se sabe que la vía de señalización de las proteínas tirosina quinasas (PTK) está estrechamente relacionada con la proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis de las células tumorales (véase Li Sun, et al., Drug Discov Today, 2, 5, 344-353), y un inhibidor de la proteína tirosina quinasa puede usarse para interferir o bloquear las vías de la tirosina quinasa para el tratamiento de tumores (véase Fabbro D., et al., Curr Opin Pharmacol, 22, 2, 374-381).

Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son miembros de familias de oncoproteínas y protooncoproteínas que son importante en la proliferación celular normal y anormal, y son enzimas que pueden fosforilar selectivamente residuos de tirosina de diferentes sustratos, catalizar la transferencia del grupo y-fosfato de la adenosina trifosfato a residuos de tirosina de muchas proteínas importantes, y fosforilar el hidroxilo fenólico. Las proteínas tirosina quinasas incluyen las tirosina quinasas receptoras (RTK), las tirosina quinasas no receptoras y las quinasas IR y Janus etc. (véase Robinson DR, et al., Oncogene, 2, 19, 5548 a 5557), en las que la mayoría de ellas son tirosina quinasas receptoras (RTK). Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son proteínas tirosina quinasas endógenas, toman parte en la regulación de una serie de células, desempeñan un papel importante en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular y regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Todas las RTK pertenecen a las proteínas de superficie celular que atraviesan la membrana de tipo I que tienen una estructura topológica similar, es decir, tienen un dominio de unión al ligando extracelular glicosilado, un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio catalítico de tirosina quinasa intracelular, así como una secuencia de regulación. Se sabe que la unión al ligando (por ejemplo, la unión de un factor de crecimiento epidérmico (EGF) o de un EGFR) tiene como resultado la activación de la actividad de quinasa receptora parcialmente codificada en el receptor, de modo que fosforila los aminoácidos tirosina cruciales para conducir a la transducción de la señal proliferativa través de la membrana celular.

Las tirosina quinasas receptoras pueden dividirse en 4 subgrupos diferentes basados en las diferentes estructuras de las subunidades en el dominio de unión al ligando extracelular (véase Ullrich A. et al., Cell, 199, 61, 23-212): el primer subgrupo (es decir, la familia erbB) comprende el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), HER2 / Neu, HER3 / c -erbB3, y similares; el segundo subgrupo comprende los receptores de insulina, los receptores del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y similares; el tercer subgrupo comprende PDGFR- a, PDGFR-(3, los receptores del factor-1 estimulantes de colonias (CSF-IR), c-Kit, y similares; y el subgrupo adicional comprende FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4, y similares, en el que los subgrupos tercero y cuarto contienen 5 y 3 dominios de tipo inmunoglobulina extracelulares, respectivamente. Después de la unión a un ligando correspondiente, las RTK puede iniciar la formación de un homodímero o heterodímero en los receptores, activar la PTK y catalizar la transferencia del grupo fosfato a partir de adenosina trifosfato a residuos de tirosina de los receptores de fosforilar los residuos de tirosina. La autofosforilación de los receptores produce dos efectos, es decir, la activación de la actividad catalítica inherente y la formación de sitios de unión de proteínas de efecto para activar de ese modo moléculas de señalización aguas abajo (véase Zhu Xiaofeng et al, Acta Pharmaceutica Sínica, 22, 37, 229-234; Deng Xiaoqiang et al, Acta Pharmaceutica Sínica, 27, 42, 1232-1236).

Las principales vías de transducción de señales de las tirosina quinasas receptoras incluyen las vías Ras (secuencias de ADN asociadas a retrovirus) / Raf (fibrosarcoma acelerado rápidamente) / MAPK (proteína quinasa

activada por mitógeno) y las vías PI-3K (fosfatidilinositol-3-quinasa) / Akt (proteína quinasa B, PKB). Las vías de Ras / Raf / MAPK regulan principalmente la proliferación y la supervivencia celular. MAPK es una señal mitogénica y una MAPK activada entra en el núcleo celular y activa los factores de transcripción (por ejemplo, Elkl, Etsl, c-Myc, y similares) debido a la fosforilación, interfiriendo de este modo del ciclo celular y el procedimiento de transformación que tiene como resultado la formación de tumores. Las MAPK también pueden inducir la degradación de proteínas y sustratos, estimular la migración celular y mantener el crecimiento tumoral (véase Liebmann C., et al., Cell Signal, 21, 13, 777 - 785). Las vías de transducción de señal PI-3K/Akt implican crecimiento celular, inhibición de la apoptosis, invasión y procedimientos de migración, y desempeñan un papel importante igual al de las vías Ras/Raf/MAPK, en las que Akt se transfiere al interior del núcleo celular y regulan más factores de transcripción (por ejemplo, FKHRL1, NF-kB, Bcl-2, y similares) debido a la fosforilación, inhibiendo de este modo la expresión de genes apoptótico; Akt también puede fosforilar la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) y la diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR), y, por tanto, regulan por aumento la ciclina D, y fosforilan una serie de proteínas inhibidoras (por ejemplo 21CIPI y p27KIPI), y conducen a un ciclo celular más corto, lo que da como resultado tumorigénesis (véase Shaw R.J.,et al., Nature, 26, 441, 424 - 43). Por tanto, la fosforilación de los receptores catalizada por PTK en última instancia estimula la proliferación celular, inhibe la apoptosis de las células, que se asocia directamente con la tumorigénesis.

Los resultados de investigación conocidos han demostrado que las tirosina quinasas receptoras, tales como Bcr-abl, EGFR, HER y similares están sobreexpresadas en pacientes que sufren tumores, en particular, la sobreexpresión de la familia erbB (por ejemplo, EGFR, HER2, y similares) puede detectarse en muchos cánceres humanos, tales como el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (véase Brabender J., et Clin Cáncer Res, 21, 7, al., 185- 1855), leucemia (véase José Ignacio Martin-Suberoac, et al., Cáncer Genet Cvtogenet, 21, 127, 174-176), cáncer gastrointestinal (véase Kapitanovic S., et al., Gastroenterology, 2, 112, 113-1113; Ross J.S., Et Cáncer Invest, 21, 19, 554-558 al.,), cáncer de mama (véase Klijn JS, et al., Breast Cáncer Res Treat, 1994, 29, 73-83), cáncer de próstata (véase Scher Hl, et al., J Nati Cáncer Inst, 2, 92, 1866-1868), cáncer de ovarios (véase Hellstrom I., et al., Cáncer Res, 21,61, 242 - 2423), cáncer de cabeza y cuello (véase Shiga H., et al., Head Neck, 2, 22, 599-68), y similares. Dado que la expresión de las tirosina quinasas receptoras en más tejidos tumorales humanos y la relación entre las... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

F

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que,

R es seleccionado de un alqullsulfinllo C-i-6 o un alquilsulfinllo C1-6 sustituido con uno o más halógenos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es seleccionado de un alquilsulfinilo C1.6 , un alquilsulfinilo Ci.6 sustituido con 1 a 3 halógenos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-6-(5-((2-(metilsulfinil)etilamino)metil)-2-furil)-quinazolin-4-amina o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

4. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que

comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, o una sal o derivado reactivo del mismo:

en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico; y b) tratar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado para dar el compuesto de fórmula I, en la que R tiene el significado definido en la reivindicación 1.

5. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más vehículo(s) o exclplente(s) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento y / o profilaxis de una enfermedad o trastorno asociado con las tirosina quinasas receptoras en un mamífero, incluyendo un ser humano.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o el tratamiento adyuvante y / o la profilaxis de un tumor mediado por tirosina quinasa receptora o la proliferación y migración de las células tumorales dirigida por la tirosina quinasa receptora en un mamífero, incluyendo un ser humano.

II

con un compuesto de fórmula II o una sal apropiada del mismo NH2CH2CH2R III

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el tumor mediado por la tirosina quinasa receptora es un cáncer de conducto biliar, de huesos, de vejiga, de cerebro / sistema nervioso central, de mama, de intestino colorrectal, de endometrio, de estómago, de cabeza y cuello, de hígado, de pulmón, neuronal, de esófago, de ovarios, de páncreas, de próstata, de riñón, de piel, de testículos, de la 5 glándula tiroides, de útero, de vulva, leucemia, mieloma múltiple o linfoma.