Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dieno-11-metilenoxialquilenarílicos, procedimiento para su preparación y su utilización para el tratamiento de enfermedades.

Compuesto de la Fórmula I**Fórmula**

en la que

el sustituyente de fenilo,

que es portador de los radicales R1 y R2, está unido al anillo de fenilo en la posición m o p,

n significa 0 ó 1,

R1 significa hidrógeno, alquilo de C1-C10, CH2OR4, CO2R5, CN, arilo o heteroarilo,

R2 significa hidrógeno o alquilo de C1-C10,

R3 significa hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo o aralquilo de C7-C20,

R4 significa hidrógeno, -CH2-CH2-OH o CH2CO2R5,

R5 significa hidrógeno o alquilo de C1-C10, y

X significa oxígeno, un grupo NOR3 o ≥NNHSO2R3,

así como sus estereoisómeros, solvatos, sales o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas, los clatratos con α-, ß- o γ-ciclodextrina, así como los compuestos que están encapsulados con liposomas.

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(1)-dieno-11-metilenoxialquilenarílicos, procedimiento para su preparación y su utilización para el tratamiento de enfermedades.

El invento se refiere a un derivado 17-h¡droxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(1)-dieno-11-metilenoxialquilenarílico de la Fórmula I con un efecto antagonizante de progesterona y a un procedimiento para su preparación, a su utilización para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades así como a su utilización para la producción de unos medicamentos destinados al tratamiento y/o a la profilaxia de ciertas enfermedades, en particular de los fibroides uterinos (miomas y leiomiomas uterinos), de la endometriosis, de las hemorragias menstruales graves, de los meningiomas, de los carcinomas de mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia.

Estos compuestos son unas valiosas sustancias activas farmacéuticas. Ellos se pueden utilizar, entre otras cosas, para la producción de unos preparados farmacéuticos destinados al tratamiento de los fibroides uterinos o de la endometriosis, de las hemorragias menstruales graves, de los meningiomas, de los carcinomas de mama dependientes de hormonas y de los trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y para la contracepción de emergencia. Para el tratamiento de los fibroides uterinos y de la endometriosis, los compuestos conformes al invento se pueden administrar también de una manera secuencial en combinación con unos agentes gestágenos. En un tal régimen de tratamiento, los compuestos conformes al invento se podrían administrar durante un período de tiempo de 1 - 6 meses, seguido por una pausa en el tratamiento, o por un tratamiento secuencial con un agente gestágeno durante un período de tiempo de 2 - 6 semanas o seguido por el tratamiento con un agente contraceptivo oral (combinaciones de CO) durante el mismo período de tiempo.

La actividad de los compuestos conformes al invento como un agente antagonista de receptores de progesterona se mostró in vitro en unos ensayos de transactivación.

Unos compuestos que tienen un efecto antagonista en un receptor de progesterona (agentes antagonistas competitivos de receptores de progesterona) se han conocido por primera vez en el año 1982 (véanse el documento de patente rusa RU 486; y el documento de patente europea EP 57115) y desde entonces han sido descritos en numerosas publicaciones. Unos agentes antagonistas de receptores de progesterona con una cadena lateral fluorada en la posición 17a se publicaron en el documento de solicitud de patente internacional WO 98/34947 y en la cita de Fuhrmann y colaboradores, J. Med. Chem. 43, 51 - 516 (2).

Los compuestos con una cadena lateral fluorada en la posición 17a, que se describen en el documento WO 98/34947, tienen por lo general una actividad antagonista muy fuerte sobre el receptor de progesterona. Unos compuestos muy potentes y por lo tanto preferidos en ese documento WO 98/34947 son la 11(3-(4-acet¡l-fen¡l)- 2,2,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxl-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, la 11 (3-(4-acetll-fenll)-2,2,21,21,21- pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17a-pregn-4-en-3-ona y la 6'-acetil-9,11 p-dihidro-17(3-hldrox¡-17a-(1,1,2,2,2- pentafluoro-etil )-4'H-naft[3',2', 11,9,11 ]ester-4-en-3-ona. Estos compuestos son transformados ¡n vivo en una medida considerable en diferentes metabolltos, que tienen una actividad farmacológica, en parte fuerte y en parte más pequeña. El metabolismo aparece predominantemente en el sustltuyente que está en la posición 4 del radical 11-fenllo. En el documento W28/58767 se describen unos compuestos que en parte son unos metabolltos de los compuestos que se describen en el documento WO 98/34947.

Una misión del presente invento es la de poner a disposición unos agentes antagonistas de receptores de progesterona competitivos muy potentes y por consiguiente proporcionar unas posibilidades alternativas de tratamiento de las enfermedades ginecológicas.

Se encontró que los compuestos conformes al invento son especialmente apropiados para la finalidad de resolver el problema planteado por esta misión.

El presente invento se refiere a unos derivados 17-hldroxi-17-pentafluoroetll-estra-4,9(1)-dieno-11-metilenoxi- alqullenarílicos con la Fórmula química general I:

en la que

el sustituyente de fenilo, que es portador de los radicales R1 y R2, está unido al anillo de fenilo en la posición m o p,

n significa ó 1,

R1 significa hidrógeno, alquilo deC-i-C-io, CH2OR4, C2R5, CN, arilo, heteroarilo,

R2 significa hidrógeno, alquilo de C1-C1,

X significa oxígeno, un grupo ÑOR3 o =NNHS2R3,

R3 significa hidrógeno, alquilo de C1-C1, arilo o aralquilo de C7-C2,

R4 significa hidrógeno, -CH2-CH2-OH, CH2C2R5,

R5 significa hidrógeno o alquilo de C1-C1,

así como sus estereoisómeros, solvatos, sales o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas, los clatratos con a-, (3- o y-ciclodextrina, así como los compuestos que están encapsulados con liposomas.

De acuerdo con una forma preferida de realización del invento, X se escoge entre el conjunto que comprende oxígeno, ÑOR3 y NNHS2R3. De acuerdo con otra forma de realización preferida adicional del invento, X representa oxígeno.

Los compuestos de la Fórmula general I conformes al invento pueden existir, en dependencia de su estructura, en unas formas estéreoisomeras (enantiómeros, diastereoisómeros). El invento comprende por lo tanto los enantiómeros o diastereoisómeros y sus respectivas mezclas, inclusive los racematos. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, se pueden aislar de una manera conocida los componentes uniformes estereoisómeros.

Cada uno de los mencionados sustituyentes, que está situado junto al entramado fundamental del esteroide, puede presentarse tanto en una posición a como también en una posición (3. Además de ello, también los sustituyentes que están situados junto al entramado fundamental del esteroide, que contienen un doble enlace y en los que el doble enlace lleva junto a cada átomo por lo menos un sustituyente que no es hidrógeno, pueden presentarse configurados tanto en forma E como también Z.

Siempre y cuando que los compuestos conformes al invento puedan presentarse en formas tautómeras, el presente invento abarca todas las formas tautómeras.

Como sales se prefieren en el marco del presente invento unas sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conformes al invento. Sin embargo, están abarcadas también unas sales, que no son apropiadas para unos usos

farmacéuticos propiamente dichos, pero que se pueden utilizar por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos conformes al invento.

Unas sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conformes al Invento abarcan - cuando está contenida una función de carácter básico - unas sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, en particular de ácidos Inorgánicos, ácidos carboxillcos y ácidos sulfónicos, p.ej. unas sales del ácido clorhídrico, del ácido bromhfdrlco, del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico, del ácido metanosulfónico, del ácido etanosulfónlco, del ácido toluenosulfónlco, del ácido bencenosulfónlco, del ácido naftalenodisulfónico, del ácido acético, del ácido trlfluoroacétlco, del ácido proplónlco, del ácido láctico, del ácido tartárico, del ácido málico, del ácido cítrico, del ácido fumárlco, del ácido maleico y del ácido benzoico.

Unas sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conformes al Invento abarcan - cuando está contenida una función de carácter ácido - unas sales de metales alcalinos, unas sales de metales alcallno-térreos o unas sales de amonio, tal como ellas se pueden obtener por reacción con unas correspondientes bases Inorgánicas u orgánicas. A modo de ejemplo y de manera preferida, se han de mencionar unas sales de metales alcalinos (p.ej. unas sales de sodio y de potasio), unas sales de metales alcallno-térreos (p.ej. unas sales de calcio y de magnesio) y unas sales de amonio, que se derivan del amoníaco o de unas aminas orgánicas con 1 hasta 16 C-átomos, tales como, a modo de ejemplo y de manera preferida, etil-amina, dietil-amina, trietil-amina, etll-diisopropil-amina, monoetanol-amina, dietanol-amina, trietanol-amina, dlciclohexil-amina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencil-amina, N-metil-morfollna, arglnlna, Usina, etilendiamina, N-metil-piperidina, N-metil-glucamina, D-metil-glucamina, etil-glucamina, 1,6- hexadiamina, glucosamina, N-metil-glicina, 2-amino-1,3-propanodiol, tris-hidroximetil-aminometano... [Seguir leyendo]

en la que

el sustituyente de fenilo, que es portador de los radicales R1 y R2, está unido al anillo de fenilo en la posición m o p, n significa ó 1,

R1 significa hidrógeno, alquilo de C1-C1, CH2OR4, C2R5, CN, arilo o heteroarilo,

R2 significa hidrógeno o alquilo de C1-C1,

R3 significa hidrógeno, alquilo de C1-C1, arilo o aralquilo de C7-C2o,

R4 significa hidrógeno, -CH2-CH2-OH o CH2C2R5,

R5 significa hidrógeno o alquilo de C1-C1, y X significa oxígeno, un grupo ÑOR3 o =NNHS2R3,

así como sus estereoisómeros, solvatos, sales o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas, los clatratos con a-, (3- o y-ciclodextrina, así como los compuestos que están encapsulados con liposomas.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el queR1 significa hidrógeno, alquilo deCi-C4, CH2OR4, C2R5, CN, arilo o heteroarilo.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 significa hidrógeno, metilo o etilo.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X significa oxígeno.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

el sustituyente de fenilo, que es portador de los radicales R1 y R2, está unido al anillo de fenilo en la posición p y n significa ó 1,

R1 significa hidrógeno, alquilo de C1-C1, CH2OR4, C2R5, CN, arilo o heteroarilo,

R2 significa hidrógeno o alquilo de C1-C4,

R3 significa hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo o aralquilo de C7-C-i2,

R4 significa hidrógeno, -CH2-CH2-OH o CH2C2R5,

R5 significa hidrógeno o alquilo de C1-C4, y

X significa oxígeno, un grupo ÑOR3 o =NNHS2R3,

así como sus estereoisómeros, solvatos, sales o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalinas, los clatratos con a-, (3- o y-ciclodextrina, así como los compuestos que están encapsulados con liposomas.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula la:

en la que

n significa ó 1

R1 significa -H, -CH2OH, -COOH, -COOC(CH3)3, -CN o 2-metil-benzotiazol-5-ilo R2 significa -H o -CH3

así como sus estereoisómeros, solvatos, sales o solvatos de las sales, inclusive todas las modificaciones cristalina

7. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-{4-[(1RS)-1-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona,

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-[4-((1RS)-1-metoxi-etil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.1.4.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona,

Éster terc.-butílico de ácido {(1 RS)-1 -[4-((8S, 11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-etoxi}-acético,

Ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético,

Éster terc.-butílico de ácido {2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-

2.3.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-etoxi}-acético,

{(RS)-1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-etoxi}-acetonitrilo,

Ácido {2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-etoxi}-acético,

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fena ntren-3-ona,

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-13-metil-11-{4-[(RS)-1-(2-metil-benzotiazol-5-ilmetoxi)-etil]-fenil}-17-pentafluoroetil-

1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-ciclopenta[a]fena ntren-3-ona,

8. Un compuesto tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 hasta 7, para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades.

9. Compuesto tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 hasta 7, para el tratamiento y/o la profilaxis de los fibroides uterinos (miomas, leiomiomas uterinos), de la endometriosis, de hemorragias graves de la menstruación, de

meningiomas, de carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia.

1. Compuesto tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 hasta 7, para el control de la fertilidad y de la contracepción de emergencia.

11. Utilización de un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 hasta 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades.

12. Utilización de un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 hasta 7,

13. Utilización de un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 hasta 7, para la preparación de un agente destinado al control de la fertilidad y de la contracepción de emergencia.

14. Medicamento que contiene un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 hasta 7, en combinación con una o varias sustancias auxiliares inertes, no tóxicas, farmacéuticamente apropiadas.

15. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 14, en combinación con una o varias otras sustancias activas.

16. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 15, estando seleccionada la otra sustancia activa entre el conjunto de los SERMs, SERDs, antiestrógenos, agentes inhibidores de la aromatasa, agentes inhibidores de cinasas, agentes inhibidores de la angiogénesis y/o agentes citostáticos.

17. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 15, estando seleccionada la otra sustancia activa entre el 2 conjunto de los agentes gestágenos o de unas combinaciones de agentes gestágenos y estrógenos.

18. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 15 hasta 17, para el tratamiento y/o la profilaxis de los fibroides uterinos (miomas, leiomiomas uterinos), de la endometriosis, de hemorragias graves de la menstruación, de meningiomas, de carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia.