Derivados 19-nor-esteroides con un grupo 15alfa,16alfa-metileno y un anillo de 17,17-espirolactona saturado, su uso, así como medicamentos que contienen estos derivados.

Derivados de γ-lactona de ácido 15α,16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

elegidos

del grupo

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-15α,16α-metilen-5 19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-metil-15α,16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-metil-15α,16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-etil-15α,16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-etil-15α,16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-vinil-15α,16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-vinil-15α,16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico,

Derivados 19-nor-esteroides con un grupo 15α, 16α-metileno y un anillo de 17, 17-espirolactona saturado, su uso, así como medicamentos que contienen estos derivados La invención se refiere a derivados de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17-pregna-4-en-3-ona21-carboxílico con acción gestágena, a su uso, así como a medicamentos que contienen los derivados, por ejemplo para el tratamiento de trastornos pre-, peri-y post-menopáusicos así como de tratamientos pre-menstruales.

A partir de la bibliografía se conocen compuestos con acción gestágena, antimineralcorticoide, antiandrogénica o antiestrogénica a base de un esqueleto de esteroides que se derivan, por ejemplo de 19-nor-androst-4-en-3-ona o un derivado de la misma (la numeración del esqueleto esteroide se puede deducir, por ejemplo, de Fresenius/Görlitzer 3ª ed 1991 “Organisch-chemische Nomenklatur” pág. 60 y siguientes) .

Así, el documento WO 2006072467 A1 da a conocer el compuesto 6β, 7β, 15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-en21, 17β-carbolactona (drospirenona) , que actúa como gestágeno, que se utilizó, por ejemplo, en un contraceptivo oral, así como un preparado para el tratamiento de trastornos post-menopáusicos. En virtud de su afinidad relativamente baja por el receptor de gestágeno y de su dosis inhibidora de la ovulación relativamente elevada, drospirenona está contenida, sin embargo, en el contraceptivo en la dosis diaria relativamente elevada de 3 mg. Además de ello, drospirenona se distingue también porque, adicionalmente a la acción gestágena, dispone de una acción antagónica de aldosterona (antimineralcorticoide) , así como antiandrogénica. Estas dos propiedades hacen a drospirenona en su perfil farmacológico muy similar al gestágeno natural progesterona, la cual, sin embargo, a diferencia de drospirenona, no es lo suficientemente biodisponible por vía oral. Con el fin de reducir la dosis a administrar, en el documento WO 2006072467 A1 se propone, además, una 18-metil-19-nor-17-pregn-4-en-21, 17carbolactona, así como preparados farmacéuticos que contienen a ésta, que disponen de una potencia gestágena mayor que drospirenona.

Junto a ello, por ejemplo el documento US-A 3.705.179 da a conocer esteroides que presentan una actividad antiandrogénica y que se adecúan para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con andrógenos.

La misión de la presente invención es proporcionar compuestos que dispongan de una unión fuerte, a saber, preferiblemente de una unión más fuerte que la drospirenona, al receptor de gestágenos. Además, los compuestos deben presentar, preferiblemente, también una acción antimineralcorticoide, así como una acción de neutra hasta ligeramente androgénica en relación con el receptor de andrógenos. Otro objetivo esencial de la presente invención consiste también en alcanzar un perfil de acción equilibrado en relación con la acción gestágena con respecto a la acción antimineralcorticoide, de manera que la relación de la acción gestágena a la antimineralcorticoide sea menor que en el caso de drospirenona.

Este problema se resuelve mediante los derivados de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico conforme a la reivindicación 1, al uso de los derivados de acuerdo con la invención conforme a la reivindicación 12, así como a un medicamento que contiene al menos un derivado de acuerdo con la invención conforme a la reivindicación 14. Formas de realización ventajosas de la invención están indicadas en las reivindicaciones subordinadas.

La presente invención describe los nuevos derivados de γ-lactona de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-17pregn-4, 20 (Z) -en-3-ona-21-carboxílico de la fórmula general I,

en donde Z significa oxígeno, dos átomos de hidrógeno, un grupo =NOR1 o =NNHSO2R1,

R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20, R4 significa hidrógeno o halógeno, R6a, R6b son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10 o conjuntamente metileno o 1, 2-etanodiilo, R7 significa hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, R6a, R7 significan juntos un enlace, un oxígeno o un grupo metileno,

R18

significa hidrógeno, alquilo C1-C3.

Los radicales R6a, R6b y R7, así como el anillo de tres miembros pueden estar en cada caso en posición α o β.

Se prefieren compuestos de la fórmula I en donde Z significa oxígeno, un grupo =NOR1, R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, aralquilo C7-C12, R4 significa hidrógeno o halógeno, R6a, R6b son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o conjuntamente metileno o 1, 2-etanodiilo, R7 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, R6a, R7 significan juntos un enlace o un grupo metileno,

R18

significa hidrógeno, alquilo C1-C2, .

Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I en donde Z significa oxígeno, un grupo =NOR1, R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C3, R4 significa hidrógeno, cloro o bromo, R6a, R6b son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o

conjuntamente metileno o conjuntamente 1, 2-etanodiilo, R7 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C2-C4, R6a, R7 significan juntos un enlace o un grupo metileno,

R18

significa hidrógeno, metilo.

La numeración del esqueleto de C de los derivados de acuerdo con la invención con la fórmula química general I sigue de manera habitual la numeración de un esqueleto esteroide, descrito por ejemplo en Fresenius, en el lugar indicado. La numeración de los radicales indicados en las reivindicaciones corresponde de manera análoga a su posición de enlace en el esqueleto de C de los derivados, en la medida en que esto afecte a R4, R6, R7 y R18. Así, por ejemplo, el radical R4 enlaza en la posición C4 del derivado de acuerdo con la invención.

En relación con los grupos definidos con respecto a Z, los grupos NOR’ y NNHSO2R’ se enlazan en cada caso con un doble enlace a través de N al esqueleto de C del derivado conforme a =NOR’ o bien =NNH-SO2R’. OR’ en NOR’ y NHSO2R’ en NNHSO2R’ pueden estar en posición sin o anti.

Como grupos alquilo R1, R6a, R6b, R7, R18, R19, R20, R21a, R21b y R22 se han de considerar grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1-10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc. butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.

Los grupos alquilo R1, R6a, R6b, R7, R18, R19, R20, R21a, R21b y R22 pueden estar perfluorados o sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 (que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno) .

Como grupos alquenilo R6a y R6b se han de considerar grupos alqueno de cadena lineal o ramificada con 2-10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, isobutenilo, isopentenilo.

Como grupos alquinilo R6a y R6b se han de considerar grupos alquino de cadena lineal o ramificada con 2-10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, isobutinilo, isopentinilo.

Los grupos alquenilo y alquinilo R6a y R6b pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3, grupos arilo C6-C12 (que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno) .

Como grupos cicloalquilo R7 entran en consideración ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

Los grupos cicloalquilo R7 pueden estar sustituidos con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10, aciloxi C1-C10.

Como radical arilo R1, R6a, R6b y R7 entran en consideración radicales carbocíclicos o heterocíclicos, sustituidos y no sustituidos, con uno o varios heteroátomos tales como, p. ej., fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, tiazolilo, que pueden estar sustituidos una vez o varias veces con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10, aciloxi C1-C10.

Los grupos aralquilo en R1 y R7 pueden contener en el anillo hasta 14 átomos de C, preferiblemente 6 a 10, y en la cadena alquilo 1 a 8, preferiblemente 1 a 4 átomos. Como radicales aralquilo entran en consideración, por... [Seguir leyendo]

1. Derivados de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, elegidos del grupo γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-etil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-etil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-vinil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-vinil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-ciclopropil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-ciclopropil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6-metilen-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6α-hidroximetil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6α, 7α, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6β, 7β, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4, 6-dien-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-etil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-etil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-vinil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-vinil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-ciclopropil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-ciclopropil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6-metilen-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6α-hidroximetil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6β-hidroximetil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -6, 6- (1, 2-etanodiil) -17β-hidroxi-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6α, 7α, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6β, 7β, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4, 6-dien-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-metil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-metil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-etil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-etil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-vinil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-vinil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7α-ciclopropil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-7β-ciclopropil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6-metilen-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6α-hidroximetil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6β-hidroximetil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6α, 7α, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-6β, 7β, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido 17β-hidroxi-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4, 6-dien-3-ona-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico,

γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-metil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-metil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-etil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-etil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-vinil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-vinil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7α-ciclopropil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-7β-ciclopropil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6-metilen-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6α-hidroximetil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6β-hidroximetil-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -6, 6- (1, 2-etanodiil) -17β-hidroxi-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna4-en-21-carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6α, 7α, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-6β, 7β, 15α, 16α-bismetilen-19-nor-17α-pregna-4-en-21carboxílico, γ-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17β-hidroxi-18-metil-15α, 16α-metilen-19-nor-17α-pregna-4, 6-dien-21carboxílico.

2. Derivados de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17-pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico según la reivindicación 1, para la contracepción oral y para el tratamiento de trastornos pre-, per-y post-menopáusicos.

3. Uso de los derivados de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17-pregna-4-en-3-ona-21carboxílico según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la contracepción oral y para el tratamiento de trastornos pre-, per-y post-menopáusicos.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado por que el medicamento presenta acción gestágena, antimineralcorticoide y andrógena.

5. Medicamento que contiene al menos un derivado de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17pregna-4-en-3-ona-21-carboxílico según la reivindicación 1, así como al menos un aditivo farmacéuticamente inocuo adecuado.

6. Medicamento según la reivindicación 5, que contiene, además, al menos un estrógeno.

7. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado por que el estrógeno es etinilestradiol.

8. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado por que el estrógeno es un estrógeno natural.

9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado por que el estrógeno natural es estradiol.

10. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado por que el estrógeno natural es valerato de estradiol.

11. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado por que el estrógeno natural es un estrógeno conjugado.

12. Uso de un derivado de γ-lactona de ácido 15α, 16α-metilen-17-hidroxi-19-nor-17-pregna-4-en-3-ona-21carboxílico según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la aplicación intrauterina.

13. Uso según la reivindicación 12, para la producción de un sistema intrauterino (IUS) .

14. Medicamento según una de las reivindicaciones 5-11, caracterizado por que está diseñado para el uso intrauterino.

15. Medicamento según la reivindicación 14, caracterizado por que es un sistema intrauterino.