Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento.

Un derivado de cianopiridina representado por la fórmula (I) **Fórmula**

en donde R1,

R1', R3, R3' y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiltio, carbamoílo, alcanoilamino, amina, dimetilamina o dietilamina,

R2' es un átomo de hidrógeno o alquilo o R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo cíclico de 5 a 7 miembros,

Y es N-RA o S,

RA es un átomo de hidrógeno o alquilo,

A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo,

RX es -T-R4,

T es un enlace de valencia o una cadena de alquileno C1-4 y

R4 es -R, un átomo de halógeno, -OR o -NR2 en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo o RX y R5 se toman juntos para formar un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de cianopiridina y un agente farmacéutico que comprende el mismo como un ingrediente activo 5

Antecedentes de la técnica La proteína quinasa se considera un blanco farmacológico tan importante como GPCR (receptor acoplado a proteína G) . La activación anormal de la proteína quinasa se relaciona con numerosas enfermedades asociadas con el crecimiento excesivo de células. Los ejemplos de estos incluyen enfermedades inflamatorias y proliferativas, a saber, lo que sella un trastorno de crecimiento excesivo, tales como tumor, artritis reumatoide, enfermedad cardíaca, 10 enfermedad neurótica, psoriasis, asma, angiogénesis y crecimiento del músculo liso intravascular en la estenosis postoperatoria o restenosis. Se dice que la anormalidad en la proteína quinasa está directa e indirectamente implicada en 400 clases de enfermedades humanas, y por lo tanto, una vez que se puede controlar la actividad de la proteína quinasa, diversas enfermedades se consideran tratadas efectivamente. Sin embargo, solo hay algunos compuestos comercializados como productos farmacéuticos (referencia no de patente 1) . 15

Se ha clarificado que la reacción de fosforilación de la proteína es extremadamente importante para el progreso mitótico de las células que causan cáncer, enfermedad genética y similares, donde una serie de serina/treonina quinasas llamadas proteína quinasas mitóticas desempeñan este papel. La proteína quinasa mitótica fosforila el sustrato de varias proteínas en un momento y sitio particular, por medio de lo cual se produce una mitosis exacta. Sin embargo, una vez que el control de esta colapsa, se producen anomalías en diversos eventos de la fase M, tales 20 como la separación de cromosomas, lo que causa un cambio de carácter radical de las células. Una de esas proteínas quinasas mitóticas es aurora quinasa. La aurora quinasa es una serina/treonina quinasa altamente conservada, que se expresa en la fase M del ciclo celular, y por lo tanto, se considera una enzima importante para el progreso de la fase M. Está se conserva en ato grado desde la levadura al ser humano. Hay homólogos humanos de aurora 1-3: aurora 2 quinasa y aurora 1 quinasa están presentes en forma ubicua en varias células, pero la aurora 3 25 quinasa se localiza en los testículos. Un gen que codifica aurora 2 quinasa está presente en el brazo largo del cromosoma 20, y esta región está relacionada con muchos tipos de cáncer. La importancia de la familia de quinasas en la fase M también ha sido sugerida por un experimento de la función inhibitoria del gen homólogo de aurora 2 quinasa usando levadura, Drosophila y Caenorhabditis elegans (referencia no de patente 2 y de referencia no de patente 3) . 30

Además, se ha aclarado como hechos que la aurora quinasa 2 se sobreexpresa en muchos cánceres (referencia no de patente 4, referencia no de patente 5, referencia no de patente 6, referencia no de patente 7, referencia no de patente 8, referencia no de patente 9 y referencia no de patente 10) y la sobreexpresión experimental de la aurora 2 quinasa en la célula normal produce que la célula muestre un signo de transformación maligna (referencia no patente 11) . 35

Además, se ha documentado que un tratamiento de líneas celulares proliferativas humanas con oligonucleótido antisentido suprime la expresión de aurora 2 quinasa, d este modo se inhibe el crecimiento de la célula (referencia de patente 1) . Se considera que esto sugiere que el crecimiento celular anormal se puede suprimir mediante la inhibición de la actividad de la aurora 2 quinasa, lo que es útil para el tratamiento de numerosas enfermedades asociadas con el crecimiento celular anormal, tal como el cáncer. 40

Se han informado algunos compuestos de peso molecular bajo que inhiben la Aurora 2 quinasa en la referencia de patente y similares. Por ejemplo, se pueden mencionar la referencia de patente 2, referencia de patente 3, referencia de patente 4, referencia de patente 5, referencia de patente 6, referencia de patente 7, referencia no de patente 12, referencia no de patente 13 y referencia no de patente 14.

Además, hay muchos informes con respecto a la participación de la aurora quinasa 1 en el cáncer. Por ejemplo, se 45 pueden mencionar la referencia no de patente 15, la referencia no de patente 16, referencia no de patente 17. En la fase M del ciclo celular, los cromosomas duplicados se separan igualmente en dos células hijas. En la fase M, los microtúbulos (productos de polimerización de tubulina) forman los cuerpos del huso que desempeñan un papel clave en la migración física de los cromosomas. En consecuencia, la polimerización y despolimerización de tubulina cumplen un papel importante en la migración del cromosoman, y también en división celular. Es conocido que 50 paclitaxel, vincristina y similares ampliamente utilizados clínicamente como fármacos antitumorales son agentes farmacéuticos que actúan sobre la tubulina e inhiben su despolimerización y polimerización (ver referencia no de patente 18 y 19) . Se considera que en consecuencia, estos provocan la detención de la fase M en el ciclo celular (ver la referencia no de patente 20) , y muestran una acción antitumoral.

WO 02/066461 A1 describe compuestos de pirazol de una fórmula específica, donde los compuestos son útiles 55 como inhibidores de proteína quinasa, especialmente como inhibidores de Aurora-2 y GSK-3. Por lo tanto, dichos compuestos se puede usar para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, diabetes y enfermedad de Alzheimer.

referencia de patente 1: JP-A-2002-95479

referencia de patente 2: WO2001-21595

referencia de patente 3: WO2002-22601 5

referencia de patente 4: WO2002-66461

referencia de patente 5: WO2003-55491

referencia de patente 6: WO2005-013996

referencia de patente 7: US-A-2005-0256102

referencia no patente 1: Irena Melnikova et al., Nature Reviews/Drug Discover y , vol. 3, páginas 993- 994, 2004 10

referencia no patente 2: David M. Glover et al., Cell, vol. 81, páginas 95 - 105, 1995

referencia no patente 3: Daniela Berdnik et al., Current Biologi, vol. 12, páginas 640 - 647, 2002

referencia no patente 4: Hongii Zhou et al., Nature Genetics, vol. 20, páginas 189 - 193, 1998

referencia no patente 5: Takuji Tanaka et al., Cancer Research, vol. 59, páginas 2041 - 2044, 1999

referencia no patente 6: C. Sakakura et al., British Journal of Cancer, vol. 84, páginas 824 - 831, 2001 15

referencia no patente 7: Subrata Sen et al., Journal of the National Cancer Institute, vol. 94, páginas 1320 - 1329, 2002

referencia no patente 8: Donghui Li et al., Clinical Cancer Research, vol. 9, páginas 991 - 997, 2003

referencia no patente 9: Yung-Ming Jeng et al., Clinical Cancer Research, vol. 10, páginas 2065 - 2071, 2004

referencia no patente 10: Sangeeta Rojanala et al., Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 4, páginas 451 - 457, 20 2004

referencia no patente 11: James R. Bischoff et al., EMBO Journal, vol. 17, páginas 3052 - 3065, 1998

referencia no patente 12: Elizabet A. Harrington et al., Nature Medicine, vol. 10, No. 3, páginas 262 - 267, 2004

referencia no patente 13: Nicolas Keen et al., Nature Reviews Cancer, vol. 4, páginas 927 - 936, 2004

referencia no patente 14: Daniele Faucelli et al., J. Med. Chem, vol. 48, páginas 3080 - 3084, 2005 25

referencia no patente 15: Adams et al., Chromsoma, vol. 110, No. 2, páginas 65 - 74, 2001

referencia no patente 16: W. Fischle et al., Nature, vol. 438, páginas 1116 - 1122, 2005

referencia no patente 17: T. Hirota et al., Nature, vol. 438 páginas 1176 - 1180, 2005

referencia no patente 18: Manfredi J. J.; Parness J.; Horwitz S. B. J. Cell Biol. 1982, 94, 688-696.

referencia no patente 19: Durko I.; Juhasz A. Neurochem. Res. 1990, 15, 1135-1139. 30

referencia no patente 20: Schiff P. B.; Fant J.; Horwitz S. B. Nature 1979, 227 (5698) , 665-667.

Descripción de la invención

Problemas por resolver por la invención Un objeto de la presente invención es para proporcionar un fármaco terapéutico para el cáncer, que tiene una acción inhibitoria aurora quinasa y/o una acción inhibitoria de polimerización de la tubulina. 35

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente y hallaron que un derivado de cianopiridina representado por la siguiente fórmula (I) , una sal, un hidrato, un aducto de agua y un solvato farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de cianopiridina representado por la fórmula (I)

en donde R1, R1', R3, R3' y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiltio, carbamoílo, alcanoilamino, amina, 5 dimetilamina o dietilamina, R2' es un átomo de hidrógeno o alquilo o R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, Y es N-RA o S, RA es un átomo de hidrógeno o alquilo, A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes 10 seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo, RX es -T-R4, T es un enlace de valencia o una cadena de alquileno C1-4 y 15

R4 es -R, un átomo de halógeno, -OR o -NR2 en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo o RX y R5 se toman juntos para formar un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El derivado de cianopiridina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I) antes mencionada, T es un enlace de valencia, R4 es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo y A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y 20 heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros, carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El derivado de cianopiridina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde, en la fórmula (I) antes mencionada, 25 R4 es alquilo, fenilo, piridilo, piperidilo o tienilo y A es fenilo, piridilo o pirimidilo, en donde el fenilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 30

4. El derivado de cianopiridina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona del grupo que consiste en 2- (2-fenoxietilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 2- (2- (3-fluorofenoxi) etilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 2- (2- (piridin-3-iloxi) etilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 2- (2- (6-metilpiridin-3-iloxi) etilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 2- (2- (2-metilpiridin-3-iloxi) etilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 2- (2-35 (2, 6-dimetilpiridin-3-iloxi) etilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo y 2- (2- (2-metilpiridin-3-iloxi) etilamino) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un agente preventivo y/o terapéutico para el cáncer, que comprende un derivado de cianopiridina de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

6. Un derivado de cianopiridina representado por la siguiente fórmula (III) 40

en donde L es un átomo de halógeno y R2, R2', R5 y RX son como se definieron con anterioridad o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. El derivado de cianopiridina de acuerdo con la reivindicación 6, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables: 5

nicotinonitrilo de 2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilo, nicotinonitrilo de 2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-fenilo, 2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4- (piridin-3-il) nicotinonitrilo, 6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -2-cloronicotinonitrilo, 2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4, 4'-bipiridin-3-carbonitrilo, 10

4. (1, 3-benzodioxol-5-il) -2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4- (2-tienil) nicotinonitrilo, 2-cloro-6- (5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo 2-cloro-4-etil-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-6- (5-etil-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 15

2. cloro-5-metil-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-5-fluoro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -4- (3-morfolin-4-ilpropil) nicotinonitrilo, 2-1- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta (c) piridin-4-carbonitrilo, 2-cloro-4-metil-6- (5- (metiltio) -1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 20

2. cloro-6- (5-etoxi-1H-pirazol-3-ilamino) -4-metilnicotinonitrilo, 2-cloro-4- (4-isobutilfenil-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-4-isopropil-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-6- (5-metiltio-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo, 2-cloro-4-metil-6- (1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo. 25

8. Un inhibidor de aurora quinasa y/o polimerización de tubulina, que comprende, como un ingrediente activo, a derivado de cianopiridina de ani de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.