Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

G1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y amino;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 y halo;

cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y halo, en la que arilo C5-14 se refiere a un hidrocarburo conjugado monocíclico o policíclico insaturado que tiene carácter aromático e incluye fenilo, bifenilo, indenilo, ciclopentadienilo, fluorenilo y naftilo; y

con la condición de que no se forme más de un carbonilo de R2 y R3 y R6 y R7.

Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la química médica y a la ciencia farmacéutica. En el presente documento se proporcionan compuestos que inhiben a la cinasa Janus (JAK).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas citoplasmáticas que incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las cinasas JAK es selectiva para los receptores de determinadas citocinas, aunque múltiples cinasas JAK pueden estar afectadas por rutas de citocinas o de señalización particulares, incluyendo las rutas para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21.

Las cinasas JAK se unen a varias proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). Las proteínas STAT son proteínas de unión a ADN activadas mediante la fosforilación de restos tirosina y funcionan como moléculas de señalización y como factores de transcripción y se unen a secuencias de ADN específicas de promotores de genes que responden a citocinas.

Las citocinas influencian la diferenciación, proliferación, y activación celular. Las citocinas modulan respuestas tanto inflamatorias como inmunitarias.

Se observa una señalización anormal de JAK/STAT en afecciones, tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, así como en neoplasias sólidas y hematológicas, tales como leucemia y linfomas. Los inhibidores de la ruta de JAK, particularmente de JAK3, se cree que son terapéuticamente útiles para tratar dichas afecciones.

Se divulgan determinados inhibidores de JAK en los documentos WO 27/56155, WO 27/77949 y WO 28/84861.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Gi se selecciona entre el grupo que consiste en N y CRs;

Ri se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-1 opcionalmente sustituido y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, o R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_4 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y amino;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1^ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 y halo;

cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, o R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo Cs-i4 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-1 opcionalmente sustituido y halo; y

con la condición de que no se forme más de un carbonilo de R2 y R3 y R6 y R7-

Un aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente para su uso como un medicamento.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define anteriormente, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, en el que la enfermedad o afección se selecciona de rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, trombocitopenia púrpura inmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y trombosis.

Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, en el que la enfermedad o afección se selecciona de una neoplasia hematológica y un cáncer epitelial.

Un aspecto adicional de la invención proporciona una combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se define anteriormente, y al menos un agente farmacológicamente activo adicional.

La presente invención también proporciona un artículo de fabricación que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un marcador. También se proporcionan kits, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, un marcador, y un aparato para la administración del inhibidor.

La presente invención también proporciona procesos para preparar inhibidores de JAK e intermedios de los mismos.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los compuestos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Los compuestos de esta invención también incluyen todos los estereoisómeros, tautómeros y formas polimórficas de los compuestos, incluyendo todas las formas cristalinas y amorfas, ya sean puros, sustancialmente puros o mezclas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A menos que se indique otra cosa, esta divulgación usa definiciones que se proporcionan a continuación.

El término "sustituido", cuando se usa junto con un sustituyente o resto químico (por ejemplo, un grupo alquilo), significa que uno o más átomos de hidrógeno del sustituyente o resto se han reemplazado con uno o más átomos o grupos distintos de hidrógeno, con la condición de que se cumplan los requisitos de valencia y que resulte un compuesto químicamente estable de la sustitución.

Las expresiones "alrededor de" o "aproximadamente", cuando se usan junto con una variable numérica medible, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media) o dentro de +1 por ciento del valor indicado, lo que sea mayor.

El término "alquenilo C2-4" se refiere a una cadena alquenilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, e incluye etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, y similares.

El término "alquilo CW se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

El término "alquilo C1.4 opcionalmente sustituido" se refiere a un alquilo C1-4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, amido C1.7, alquilamino Ci_8, alquenilo C2-4, alcoxi C1.4, tioalcoxi C1.4, amida C-i.g, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, oxo, sulfonilo Ci_s, heteroarilo Cmo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C-mo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.

El término "alquilo Ci.e" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono.

La expresión "alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido" se refiere a un alquilo Ci_6 que tiene opcionalmente de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, amido C1.7, alquilamino Ci_8, alquenilo C2.4, alcoxi C-m, tioalcoxi C1.4, amida Ci_i4, oxicarbonilo C1.5, ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, oxo, sulfonilo Ci_8, heteroarilo C-mo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C-mo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.

El término "sulfonilo Ci.8" se refiere a un sulfonilo unido a un grupo alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, o un fenilo opcionalmente sustituido.

El término "alcoxi Cm" se refiere a un alquilo Cm unido a través de un átomo de oxígeno.

La expresión "alcoxi Cm opcionalmente sustituido" se refiere a un alcoxi Ci.4 que tiene opcionalmente de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo C2.4, alcoxi Ci_4, amida C1.9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Gi se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8;

Ri se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-s opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo Cmo opcionalmente sustituido y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1.4 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y amino;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 y halo;

cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-1 opcionalmente sustituido y halo, en la que arilo C5-14 se refiere a un hidrocarburo conjugado monocíclico o policíclico insaturado que tiene carácter aromático e incluye fenilo, bifenilo, indenilo, ciclopentadienilo, fluorenilo y naftilo; y

con la condición de que no se forme más de un carbonilo de R2 y R3 y R6 y R7.

2. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R4 y Rs son hidrógeno.

3. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G1 es CRs.

4. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G1 es CR8 y R8 se selecciona entre hidrógeno, halo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 4, en el que G1 es CR8 y Rs se selecciona entre hidrógeno, halo, y alquilo C1.4.

6. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo.

8. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 7, en el que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.

9. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo.

1. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 9, en el que cada uno de R2 y R3 es hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:

4-(5-oxopirrolo[4,3,2-cfe][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5A7)-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo; 4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-cfe][2,6]naftiridin-5(1AV)-ona;

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(R)-A/-(ciclopropilmetil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida-

(R)-A/-isobutil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-cíe][2,6]naftirid¡n-4(1H,3H,5H)-¡l)butanam¡da-

(R)-A/-isobutil-N-met¡l-2-(3-oxop¡rrolo[4,3,2-cíe][2,6]naft¡r¡d¡n-4(1H,3H,5H)-¡|)butanam¡da-

(2R)-A/-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(3-oxop¡rrolo[4,3,2-cíe][2,6]naft¡r¡d¡n-4(1W3H 5H)-il)butanamida'

(R)-A/-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡ridin-4(1H3H 5H)-¡l)butanamidá'

(R)-A/-((S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡ridin-4(1H3H'5H)-¡l)butanam¡da:

(R)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-A/-fenilbutanam¡da-'

(R)-A/-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡rid¡n-4(1H3H5H)-¡l)butanamida-

(2R)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡r¡d¡n-4(1H,3H,5H)-¡l)-A/-((tetrahidrofurano-2-¡ljmet¡l)butanam¡da;

(2R)-A/-(1-cianoetil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡rid¡n-4(1H,3H5H)-il)-3-metilbutanamida-

(R)-4-(1-(3,3-d¡fluoroazetid¡n-1-¡l)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)-6-fluoro-4,5-d¡hidropirrolo[4,3,2-de][2,6]nafti'ridin-3

(1/-/)-ona;

(R)-4-(1-(1,1-d¡ox¡dot¡azol¡d¡n-3-il)-3-met¡l-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dih¡drop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-

ona;

(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftir¡din-4(1/-/,3H,5H)-¡l)-A/,3-d¡met¡l-A/-(2-(metilsulfon¡l)et¡l)butanamida;

(R)-A/-(c¡anomet¡l)-2-(6-fluoro-3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naftir¡din-4(1H,3H,5H)-¡l)-A/,3-dimetilbutanamida;

(R)-4-(1-(3-(d¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-il)-3-met¡l-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidrop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡r¡d¡n-3(

1/-/)-ona;

(R)-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftirid¡n-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azet¡din-3-carbonitrilo;

(R)-1-(3,3-d¡met¡l-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡r¡d¡n-4(1H,3H,5//)-il)butanoil)azet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo;

(R) -A/-(c¡anomet¡l)-3,3-d¡met¡l-2-(3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡rid¡n-4(1H,3H,5H)-il)butanamida;

(S) -1-((R)-2-(6-cloro-3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naftir¡d¡n-4(1H,3/-/,5/-/)-il)-3-met¡lbutano¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo; (R)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naftirid¡n-4(1H,3H,5H)-¡l)-3-metilbutano¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo; (2S,4S)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naftirid¡n-4(1H,3H,5H)-¡l)-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-c arbonitrilo;

(R)-1-(3,3-d¡met¡l-2-(6-met¡l-3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡r¡din-4(1H,3H,5H)-il)butano¡l)azetidin-3-carbonitrilo;

(R)-1-(3-met¡l-2-(6-metil-3-oxop¡rrolo[4,3,2-de][2,6]naft¡r¡din-4(1H,3H,5H)-¡l)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo;

estereoisómeros de cualquiera de los compuestos que se han mencionado anteriormente; y

sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los estereoisómeros o compuestos que se han mencionado anteriormente.

12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.

14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, trombocitopenia púrpura inmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y trombosis.

15. Una combinación de una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y al menos un agente farmacológicamente activo adicional.