Compuestos para el tratamiento de la Dislipidemia y enfermedades relacionadas.

Compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas,

sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización farmacéutica

en el que 'HET'representa un heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico; 'X' representa los grupos seleccionados desde (CH2)n, n ≥ 0 a 3; R1 representa grupos de alquilo, cicloalquilo o arilo lieneales o ramificados (C1-C6); 'Y'representa

i) el grupo NR3 R4, en el que ' R3' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi lineales o ramificados (C1-C6), cada uno de los cuales pueden ser sustituidos adicionalmente y 'R4' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo lineales o ramificados H, C(1-6), cada de los cuales puede ser sustituido adicionalmente;

ii) los grupos donde 'P' representa CH2, S, SO, SO2, O, CO o NR5, en que R5 representa H, C (1-6) grupos alquilo o cicloalquilo lineales o ramificados; 'm' representa números enteros de l a 3; y 'Z' representa NR3R4 o los grupos

i) en que R3, R4 y P son tal como se definen anteriormente

Campo de la invención

La presente descripción se refiere a compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización farmacéutica

Antecedentes de la invención

Los niveles altos de colesterol LDL en el plasma aumentan el riesgo cardiovascular y la reducción en los niveles de LDL reduciría el riesgo de CDV en un porcentaje similar (PNAS, 29, 16, 9546-9547). La depuración de colesterol LDL del plasma es a través de la acción de los receptores de LDL en el hígado, y los receptores de LDL son glicoproteínas de la superficie celular que se unen a la apolipoproteina B 1 (apoB I) en partículas de LDL con alta afinidad y median su captación endocítica (Journal of Biological Chemistry, 29, 284, 1561 - 157). El defecto en la depuración hepática de colesterol y los niveles elevados de colesterol LDL en plasma como resultado de las mutaciones causan hipercolesterolemia familiar. Dichas mutaciones se identifican en el receptor de LDL humano y más tarde en la apolipoproteína-B (Nature Structural and Molecular Biology, 27, 14, 413-419). Recientemente, se ha descubierto que las mutaciones en el gen de tipo 9 de convertasa de proproteína subtilisina/kexina (PCSK9) representan una tercera clase de mutaciones asociadas con hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH). Abifadel et al en 23 descubrieron el PCSK9 como el tercer gen implicado en la hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH) (Nature Genetics, 23, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 28, 33, 426-434). Varias mutaciones con cambio de sentido (S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y) están asociadas con la hipercolesterolemia y la aterosclerosis prematura (J Lipid Res. 28, 49, 1333-1343). Las mutaciones de pérdida de función (R46L, L253F, A433T) conducen a la abundancia del receptor elevado, la mejora de la depuración de colesterol LDL de la circulación y reducen el riesgo cardiovascular (Nature Structural and Molecular Biology, 27, 14, 413-419).

El PCSK9 pertenece a la familia subtilisina de las serina proteasas y su estructura de proteína consiste en un prodominio, dominio catalítico, y un dominio terminal C rico en cisteína/histidina (Structure, 27, 1 5, 545-552). A diferencia de otras proproteínas convertasas, en el que el prodominio está más proteolíticamente procesado para activar la proteasa serina, el prodominio de PCSK9 secretado permanece intacto y bien enlazado. Dentro del retículo endoplásmico el PCSK9 se somete a un proceso autocatalítico que resulta en la liberación de prodominio -14 kDa que permanece asociado con los dominios catalíticos/terminales C, en el que el prodominio sirve como chaperona plegada y como inhibidor de la actividad enzimática (Journal of Biological Chemistry, 29, 284, 1561 -157).

Está bien documentado que el factor de crecimiento epidérmico del tipo repetición A (EGF-A) de LDLR interactúa con PCS 9 principalmente con los residuos 367-381.

Este punto de interacción EGF-A se encuentra >2 A desde el punto catalítico de PCSK9. Una vez que EGF-A y PCSK9 interactúan forman un complejo PCSK9-LDLR que entra en la vía endosomal y por lo tanto se impide el reciclaje LDLR que conduce a la degradación de LDLR. Los mecanismos moleculares detallados que explican la asociación de LDLR y PCS 9 y la degradación de LDLR no están muy claros (Drug News Perspectives, 28, 21, 323-33). Debido a la inhibición de reciclaje LDLR, el número de receptores de LDL en la superficie celular se reduce y esto aumenta los niveles de LDL en plasma (PNAS, 29, 16, 9546-9547).

Existe información sobre distintos planteamientos para inhibir PCSK9, incluyendo el silenciamiento génico por siRNA o oligonucleótidos antisentido, la supresión de interacciones proteína-proteína de mAB de o mediante péptidos; todas las estrategias anteriormente mencionadas han mostrado una reducción del colesterol LDL que puede ser una terapia eficaz para el tratamiento de la hipercolesterolemia (Biochemical Journal, 29, 419, 577-584; PNAS, 28, 15. I 191 5-I 192; Journal of Lipid Research, 27, 48, 763-767; PNAS, 29, 16, 9.82 -9.825).

Hay muchos informes que citan la ventaja de contar con un inhibidor de molécula pequeña para PCSK9 (Drug News Perspect 21 (6), julio / agosto de 28, 323-33; PNAS, 16 (24), 9546 - 9547, 2.9; Curr Ateroscler Rep 21) 12:38-315 etc.).

Desde entonces, muchos investigadores se han esforzado en descubrir inhibidores de moléculas pequeñas de PCSK9. Las moléculas pequeñas dirigidas a PCSK9 parecían difíciles porque, la degradación de LDL-R de PCSK9 es una interacción proteína-proteína y el proceso es independiente de la actividad proteolítica de PCSK.9 (Lou, K.-J. SciBX2 (22); doi: 1.138/scibx.29.895 y las respectivas

referencias). A la luz de los informes anteriormente mencionados, hemos planteado la hipótesis de que la unión de pequeñas moléculas al sitio catalítico de PCSK9 podría afectar alostéricamente la unión de PCSK9 con LDL-R. Utilizando estudios de acoplamiento sillco hemos diseñado compuestos que pueden unirse al sitio catalítico de PCSK9. Dichas moléculas que se han mencionado en los ejemplos han demostrado unión de SPR, potencia in vitro (ELISA) y eficacia ¡n vivo como una prueba de concepto.

La solicitud no. US 29/27553 titulada "Cell based PCSK9 Screening Assay" describe un sistema de ensayo de inhibición de actividad de PCSK9, así como kits, composiciones y métodos. Más específicamente, la solicitud muestra que los ensayos utilizados en la técnica tienen un alto índice positivo falso como consecuencia de las moléculas no específicas que generalmente inhiben la secreción de proteínas desde las células, por ejemplo, compuestos que afectan la viabilidad, la transcripción, la traducción o el tráfico de células.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El objetivo principal de la presente descripción es proporcionar compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y el uso farmacéutico de los mismos para el tratamiento de enfermedades de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas adecuadas.

Las realizaciones anteriores y otros se describen a continuación.

DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

La figura 1 es una representación de modelo tridimensional de PCSK9 en posición fija con el Ejemplo 47. El modo de unión del ligando se muestra con superficie electrostática en la proteína PCSK9.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, la presente descripción se refiere a compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, reglolsómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen en que

'HET' representa un heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico;

Cuando se sustituyen los grupos 'HET', los sustituyeles representan uno o más grupos seleccionados entre hidrógeno o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, clcloalquilo o heterociclilo(C1-C6). En una realización preferida, la sustitución en 'HET' se selecciona a partir de grupos de alquilo, arilo o heteroarilo lineales o ramificados (C1-C6);

'X' representa los grupos seleccionados entre (CH2)n, O (CH2)n, S (CH2)n, SO (CH2)n, SO2 (CH2)n o NR2 (CH2)n en que R2 representa H, C (i_e) alquilo lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo, en el que el grupo alquilo o cicloalquilo puede ser sustituido además con uno o más grupos tal como se describe más adelante y n = a 3;

'RT representa alquilo lineal o ramificado C (i_e) alquilo, o grupos adecuados seleccionados a partir de grupos de cicloalquilo, arilo;

Y 'representa NR3 R4 donde R3 representa, grupos de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi C (i_e) lineales o ramificados, cada uno de los cuales puede ser sustituido además con uno o más grupos de los descritos a continuación y R4 representa grupos de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo H, C (i_6) lineal o ramificado, cada uno de los cuales puede ser sustituido adicionalmente con uno o más grupos de los descritos a continuación;

Y 'representa los grupos

m

donde P' representa CH2, S, SO, SO2, O, CO o NR5, en que... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización farmacéutica

HET

O;

O

Ot

en el que'HET' representa un heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico; 'X' representa los grupos seleccionados desde (CH2)n, n = a 3; Ri representa grupos de alquilo, cicloalquilo o arilo lieneales o ramificados (Ci-Ce);

'Y 'representa

i) el grupo NR3 R4, en el que ' R3' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,

arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxl, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi lineales o ramificados (C-i-Ce), cada uno de los cuales pueden ser sustituidos adicionalmente y 'R4' representa grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo lineales o ramificados H, C(i-e), cada de los cuales puede ser sustituido adicionalmente;

¡i) los grupos

donde 'P' representa CH2, S, SO, SO2, O, CO o NR5, en que R5 representa H, C (i_6) grupos alquilo o cicloalquilo lineales o ramificados; 'm' representa números enteros de I a 3; y 'Z' representa NR3R4 o los grupos

P

i) en que R3, R4 y P son tal como se definen anteriormente

2. Los compuestos según la reivindicación 1 en el que los sustituyentes en HET' representa uno o más grupos seleccionados entre hidrógeno o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo lineal o ramificado (C1-C6).

3. Los compuestos según la reivindicación 1 en el que los sustituyentes en HET 'se seleccionan a partir de (C1-C6) grupos alquilo, arilo o heteroarilo lineales o ramificados, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente.

4. Los compuestos según la reivindicación 1 en el que cuando los grupos que representan 'Het' son sustituidos adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, grupo de sulfanilo, grupo de sulfinilo, grupo de sulfonilo, grupo de sulfoniloxi.

5. Los compuestos de fórmula (I) tal como se reivindican en la reivindicación 1 en que los grupos que representan 'HET' se seleccionan de 'HET' se seleccionan de entre grupos de aziridinilo, 45 azetidinilo, pirrolidinil, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo,

2-oxopiperazinilo, 3- oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinil, azepinilo,

diazepinilo, oxapinil, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotienil, idonil pirazolopirim, azaquinazolinoil, tienopirimidonil, quinazolonil, pirimidonil, benzoxazinilo , benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonil, tieno piperidinilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, ¡ndolilo, azaindolilo, azaindol inil, pirazolopirim idinil, azaquinazolinilo, piridofuranil, piridotienil, tienopirimidilo, inil quinol, pirimidinilo, pirazolilo, inil quinazol, piridazinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, phtalazynil, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.

6. Los compuestos de fórmula (I) tal como se reivindican en la reivindicación 1 seleccionados de N- (benciloxi) -2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-¡l) metil) -1,3-d¡oxano-2- carboxamida;

N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-¡l) metil) -1,3-d¡oxano-2- carboxamida;

N- (benciloxi) -2-metil-5 -f- ((5-metil-2-feniloxazol-4-¡l) metil) -1,3-d¡oxano-2- carboxamida; N-h¡drox¡-2-metil-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-¡l) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;

5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidrox¡-2-met¡l-1,3-dioxano-2-carboxam¡da; N-hidroxi-2-metil- 5-c- ((5-met¡l-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-d¡oxano-2- carboxamida;

N-h¡drox¡-2-metil-5 -f- ((5-metil-2-feniloxazol-4-¡l) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;

2-met¡l-5 - ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-p¡ran-4- il) metil) -1, 3-dioxano-2- carboxamlda;

2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-plran-4- il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamlda;

2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-plran-4- il) metil) -1, 3-dioxano- 2- carboxamida; (2-metil-5 - ((5-metil-2-fenlloxazol-4-il) metil) - 1,3-dloxan-2- il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dloxan-2- il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5 -t- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dloxan-2- il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-dioxan-2-iI) (4- metilpiperazin-l-il) metanona; (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1, 3-d ioxa n-2-i I) (piperidin I - il) metanona; (2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -1,3-dloxan-2- il) (tiomorfolino) metanona;

(1, 1 -dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c- ((5-metll-2-pheniloxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona;

2-metil-5 - ((2-feniloxazol-4-il-5-metll) metil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1,3- dioxano-2-

carboxamida;

2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2-morfollno-2-oxoet¡l) - 1, 3-dloxano-2-

carboxamida;

2-metil-5- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N - (2-morfollno-2-oxoetll) - 1, 3-dloxano-2-

carboxamida;

2-metil-5-c- ((5-metil] -2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2- (4-metllplperazln-l-ll) - 2-oxoetll) - 1, 3 dioxano -2-carboxamida;

2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2 -oxo-2- (-piperidin I -II) etll) -1,3-dloxano- 2-

carboxamida;

2-metil-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (2 oxo-2-tlomorfollnoetll)- 1,3-dioxano - 2 carboxamida;

N- (2- (I, I -dioxidotiomorfolino) -2-oxoetil) -2-metil-5-c- ((5-metll-2- fenlloxazol-4-il) metil) - 1,3- dioxano- 2-carboxamlda;

2-metil-5-c- ((5-metil-2-4-il-feniloxazol) metil) -N- (3-morfolino-3-oxlprop¡l) -1,3-dioxano-2 -

carboxamida;

2- metil-5-c- ((5-metll-2-fenlloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahldro-2H-piran-4-il) metil) amino) propil) -1,3-dloxano-2-carboxamida;

2-metil-5-c- ((5-metll-2-4-ll-fen¡loxazol) metil) -N- (3-oxo-3 - (((tetrahldro-2H-piran-4-il) metil) amino ) propil) -1,3-dloxano-2-carboxamida;

2-metil] -5-c- ((5-metll-2-fenlloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- tiomorfollnopropil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;

N- (3- (I, I -dioxidotiomorfolino) -3-oxopropil) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- fenlloxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano -2-carboxamlda;

2-metil-5-c- ((5-metll-2-fenlloxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo-3- (piperidin-l - il) propil) -1,3-dioxano- 2- carboxamida;

2- metll-5-c- ((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -N- (3- (4-metilpiperazin-1 il) -

3- oxopropll) - 1,3-dloxano-2-carboxamida;

2-metil-5 - ((5-metll-2-fen¡loxazol-4-il) metil) -N- (3-oxo- I -fenilbutan-2-il) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;

N-benciloxl-2-metil-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5- (2- (5-metll-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; N-hidroxi-2-met¡l-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; N-hidroxi-2-met¡l-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;

2-met¡l-5- (2- (5-metyl-2-fen¡loxazol-4-¡l) etil) -N - ((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡I) metil) - 1,3-d¡oxano-2- carboxamida;

2-met¡l-5-c- (2- (5-metil-2-fen¡loxazol-4-¡l) etil) - N - ((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- il) metil) -1, 3-dloxano -2-carboxamlda;

2-metll-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-¡l) etil) -N - ((tetrahldro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dloxane- 2-carboxamlda;

(2-metll-5- (2- (5-metil-2-fenlloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2- ¡I) (morfolino) metanona;

(2-metll-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-ll) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5 -t- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin- 1-il) metanona; (2-metll-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-ll) etil) - 1,3-dioxan-2-ll) (piperidin-l - il) metanona; (2-metll-5-c- (2- (5-metyl-2-feniloxazol-4-ll) etil) - 1,3-dioxan-2- il) (tiomorfolino) metanona;

(1,1 -dloxldotiomorfolino) (2-metil-5-c- (2- (5-metil-2-fenlloxazol-4-il) etil) - 1, 3-dioxan-2-il) metanona;

2-metll-5- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-ll) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) -1,3- dioxano-2- carboxamlda;

2-metll-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-ll) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamlda;

2-metll-5- (2- (5-metil-2-phenilo azol-4-ll) etil) -N- (2-morfolino-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamlda;

2-metll-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-ll) etil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo ) amlno) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;

2-metlí-5-c- (2- (5-metil-2-fenlloxazol-4-¡l) etil) -N- (2- (4-metll-plperazin-l-il) - 2-oxoetil) - 1, 3-2- carboxamlda dioxano;

2-metll-5-c- (2- (5-metil-2-feniloxazol-4-ll) etil) -N- (2-oxo-2- tlomorfolinoetil) -1,3-dioxane-2- carboxamlda ;

2-metll-5-c- (2- (5-metil-2-fenlloxazol-4-¡l) etil) -N- (2-oxo-2- (plperldln I - il) etil) - 1,3- dioxano-2- carboxamlda;

2-metll-5- (2- (5-metil-2-fenlloxazol-4-¡l) etil) -N- (3-oxo-l -phenllbutan-2-il) - 1, 3-dioxano-2- carboxamlda ;

2-metll-5- (2- (5-metil-2-fenlloxazol-4-il) etil) -N- (2-oxo-2 - ((3-oxo-l - fenilbutan-2-il) amino) etil) -

1.3- dloxano-2-carboxamida;

N-benclloxi-2-metil-5 - ((5-metll-2- (p-tolll) oxazol-4-il) metil) -1,3- dloxano-2- carboxamida; N-benclloxi-2-metil-5-c- ((5-metll-2- (p-tolll) oxazol-4-il) metil) -1,3-dloxano-2- carboxamida; N-benciloxl-2-met¡l-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida; N-hidroxi-2-metll-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; N-hidroxi-2-metll-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;

2-metil-5 - (((p-tolil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -N - ((tetrahldro-2H-piran-4- il) metil) -1,3-dioxano -2-carboxamlda;

2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -N - ((tetrahldro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 -2- carboxamlda dioxano;

2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -N - ((tetrahldro-2H-piran-4- il) metil) -1,3 -2- carboxamlda dioxano;

(2-metil-5 - ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) - 1,3-dloxan-2- il) (morfolino) metanona; (2-metil-5-c- ((5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -1, 3-dloxan-2- il) (morfolino) metanona; (2-metil-5 -t- ((5-metll-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -1, 3-dloxan-2- il) (morfolino) metanona; 2-metil-5 - ((5-metll-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -N - (2-morfollno-2-oxoetil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamlda;

2-metll-5-c- ((5-metll-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -N- (2-morfollno-2-oxoetil) -1, 3-dioxano-2- carboxamlda;

2-metil-5-f- ((5-metll-2- (p-tolil) oxazol-4-ll) metil) -N - (2-morfollno-2-oxoetil) - 1,3-dioxano-2- carboxamlda;

N- (benclloxl) -5 - ((2- (terc-butil) -5-metlloxazol-4-il) metil) -2-metll-1,3-dioxano-2- carboxamida;

- ((2- (terc-butil) -5-metlloxazol-4-il) metil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dloxano-2- carboxamida;

(5 - ((2- (terc-butil) -5-metlloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 2-metil-5-c- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil)) metil N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il ) -

1.3- dloxano-2-carboxamlda;

2-metll-5 -t- ((5-metll-2- (5-metiltiofen-2-ll) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -

1.3- dloxano-2-carboxamlda;

2-metll-5-c- ((5-metll-2- (5-metiltiofen-2-ll) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;

2-metil-5 -t- ((5-metil-2- (5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;

N-benciloxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida; N-benclloxl-2-met¡l-5 -t- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida; N-hldroxl-2-met¡l-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dloxano- 2-carboxamida;

N-h¡drox¡-2-metil-5 4- ((5-met¡l-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano- 2-carboxamida; (2-met¡l-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- ¡I) (morfolino) metanona; (2-metil-5-í- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; 2-metil-5-c- ((5-metil-2- (plrldln-4-ll) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;

2-metil-5 4- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N - ((tetrahidro-2H-piran- 4-il) metil) -I , 3- dioxano-2-carboxamida;

2-metil-5-c- (((piridin-4-il) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -N- (2-morfolino-2- oxoetil) -1, 3-dioxano -2- carboxamida;

2-metil-5-f- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-2--morfolino oxoetil) -1,3-dioxano-2 carboxamida;

2-metil-5-c- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;

2-metil-5 4- ((5-metil-2- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metil) -N- (2-oxo-2 - (((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;

N-benciloxi-2-metil-5 - ((-4-metil 2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) -1, 3-dioxano-2- carboxamida;

N-hidroxi-2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxano-2- carboxamida;

I - (2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) -N - ((tetrahidro 2H-piran-4-il) metil) metanamina;

(2-metil-5 - ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3-dioxan-2-il) (morfolino) metanona

(2-metil-5-c- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-il) metil) - 1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5-f- ((4-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil]) tiazol-5-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;

5-c- (3- (9H-carbazol-9-il) propil) -N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida;

N-hidroxi-5-c- (3- (1H-fenotiazin-1-il) propil) -2-metil-1,3-dioxano-2- carboxamida;

N- (benciloxi) -5 - ((3- (terc-butil) - I - (p-tolil) -I H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida;

N- (hidroxi) -5-c- ((3- (terc-butil) -L - (p-tolil) - I H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxane- 2- carboxamida;

N- (hidroxi) -5- (3- (terc-butil) - I - (p-tolil) -I H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida;

- ((3- (terc-butil) -1 - (p-tolil) -I H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2-carboxamida;

- ((3- (terc-butil) -1 - (p-tolil) -1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-oxo-2- (((tetrahidro- 2H-piran-

4- il) metil) amino) etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;

(5 - ((3- (terc-butil) -1 - (p-tolil) - I H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;

- ((3- (terc-butil) - I - (p-tolil) - I H-pirazol-5-il) metil) -2-metil-N- (2-morfolino-2- oxoetil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;

(5 - ((3- (terc-butil) - 1 - (p-tolil) - 1 H-pirazol-5-il) metil) -2-metiI-1,3-dioxan-2-iI) (4- metilpiperazin-

1-il) metanona;

N- (benciloxi) -5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida;

N- (benciloxi) -5 4- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2- carboxamida;

N-hidroxi-5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3- dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5 4- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1, 3- dioxano-2-carboxamida; (5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona; (5 4- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2- il) (morfolino) metanona;

5- c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;

4- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-N - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;

(5-c- ((2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-1- il) metanona;

(5 4- (2- (4-metoxifenil) -5-metiloxazol-4-il) metil) -2-metil-1,3-dioxan-2-il) (4- metilpiperazin-l-il) metanona;

N- (benciloxi) -2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxano-2- carboxamida;

N- (benciloxi) -2-met¡l-5 4- ((5-metil-2-(4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil-2- 5-metil) -1,3- dioxano-2-carboxamida;

N-hidroxi-2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamida;

N-hidroxi-2-metil-5-f- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) - 1, 3-dioxano-2- carboxamida;

(2-metil-5-c- ((5-met¡l-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3- dioxan-2-il) (morfolino) metanona;

(2-metil-5 -1 ((5-metil -2-(4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -1,3-dioxan- 2-il) (morfolino) metanona;

2-metil-5-c- ((5-metil-2- (4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida;

2-metil-5 - t ((4- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-il-2- 5-metil) metil) -N- ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1,3-dioxano-2-carboxamida;

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un diluyente o excipientes farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su utilización en el tratamiento de la dislipidemia y enfermedades relacionadas.

9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o su composición farmacéutica de acuerdo ccon cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para su utilización en un método de tratamiento de los trastornos causados por la dislipidemia y enfermedades relacionadas que comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición farmacéutica.

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia y enfermedades relacionadas.

11. Un compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para su utilización como medicina para el tratamiento de desórdenes causados por la dislipidemia y enfermedades relacionadas.