Compuestos heterocíclicos.

Un compuesto en la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que

cada uno de Q y U es CH o N,

con la condición de que al menos un de Q y U es N;

cada uno de X, Y, y Z, independientemente, es alquileno C1-5 o está suprimido;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1 o 2;

p es 1 o 2;

R1 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORa, COORa, OC(O)Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRb o NRaRb;

R2 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, o N(RcRd);

R3, es independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, COORe, OC(O)Re, C(O)Re, C(O)NReRf, o NReRf; o R3 es alquileno C1-5 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-8 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une; y

R4 es P(≥O)(ORg)(ORi), P(≥O)(NHRg)(ORi), P(≥O)(NRg)(NRi);

en los que cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Ri, es independientemente H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3- C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o -C(O)R, siendo R H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o heteroarilo; o Ra y Rb están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Re y Rf están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, o Rg y Ri están unidos y en conjunto forman alquileno C1-5.

Compuestos heterocíclicos Antecedentes Las quimioquinas son una familia de citoquinas que regulan la adhesión y la migración transendotelial de leucocitos durante una reacción inmune o inflamatoria (Mackay C.R., Nat. Immunol., 2001, 2:95; Olson et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002, 283: R7) . Las quimioquinas también regulan el tráfico y búsqueda de linfocitos T y linfocitos B, y contribuyen al desarrollo de sistemas linfopoyéticos y hematopoyéticos (Ajuebor et al., Biochem. Pharmacol., 2002, 63: 1191) . En seres humanos se han identificado aproximadamente 50 quimioquinas. Se han clasificado en 4 subfamilias, es decir, las quimioquinas CXC, CX3C, CC, y C, basándose en las posiciones de los restos de cisteína conservados en el extremo N (Onuffer et al., Trends Pharmacol Sci., 2002, 23:459) . Las funciones biológicas de las quimioquinas están mediadas por su unión y activación de receptores acoplados a proteína G (GPCR) en la superficie celular.

El factor 1 derivado del estroma (SDF-1) es un miembro de las quimioquinas CXC. Se clona originalmente a partir de líneas celulares del estroma de la médula ósea y se encuentra que actúa como un factor de crecimiento para linfocitos B precursores (Nishikawa et al., Eur. J. Immunol., 1988, 18: 1767) . El SDF-1 desempeña papeles fundamentales en la búsqueda y movilización de células madre hematopoyéticas y células precursoras endoteliales (Bleul et al., J. Exp. Med., 1996, 184: 1101; y Gazzit et al., Stem Cells, 2004, 22: 65-73) . La función fisiológica de SDF-1 está mediada por el receptor CXCR4. Los ratones que carecen de receptores SDF-1 o CXCR4 muestran una anomalía letal en la mielopoyesis de la médula ósea, linfopoyesis de linfocitos B, y desarrollo cerebelar (Nagasawa et al., Nature, 1996, 382: 635; Ma et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 95: 9448; Zou et al., Nature, 1998, 393: 595; Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99: 7090) . El receptor CXCR4 se expresa ampliamente en una diversidad de tejidos, en particular en dos sistemas inmune y nervioso central, y se ha descrito como el co-receptor principal para el VIH-1/2 en linfocitos T. Aunque el interés inicial en el antagonismo de CXCR4 se centró en su aplicación potencial para el tratamiento del SIDA (Bleul et al., Nature, 1996, 382: 829) , en la actualidad está quedando claro que el receptor CXCR4 y SDF-1 también están implicados en otras afecciones patológicas tales como artritis reumatoide, asma, y metástasis tumorales (Buckley et al., J. Immunol., 2000, 165: 3423) . Recientemente, se ha informado que un antagonista de CXCR4 y un fármaco anticáncer actúan de forma sinérgica en la inhibición de cáncer tal como leucemia promielocítica aguda (Liesveld et al., Leukemia Research 2007, 31: 1553) . Además, se ha mostrado que la ruta de CXCR4/SDF-1 está implicada de manera crítica en la regeneración de modelos de lesión tisular grave. De forma específica, se ha encontrado que el nivel de SDF-1 está elevado en un sitio dañado y que las células positivas para CXCR4 participan de forma activa en el proceso de regeneración tisular.

Las solicitudes de patentes publicadas como US2006/293324 y US2006/281712 describen compuestos de pirimidina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes a través de su unión a receptores de quimioquinas.

Sumario La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos (1) son eficaces en la inhibición de la unión entre SDF-1 y receptores de quimioquinas (por ejemplo, los receptores CXCR3 o CXCR4) , y (2) presentan efectos sinérgicos en células madre y en la movilización de células precursoras endoteliales, cuando se usan en combinación con un factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) .

En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula:

en esta fórmula, cada uno de Q y U es CH o N, con la condición de que al menos un de Q y U es N; cada uno de X, Y, y Z, independientemente, es alquileno C1-5 o está suprimido; m es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; n es 0, 1 o 2; p es 1 o 2; R1 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORa, COORa, OC (O) Ra, C (O) Ra, C (O) NRaRb, o NRaRb; R2 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, o N (RcRd) ; R3, es independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, COORe, OC (O) Re, C (O) Re, C (O) NReRf, o NReRf; o R3 es alquileno C1-5 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-8 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une; y R4 es P (=O) (ORg) (ORi) , P (=O) (NHRg) (ORi) , P (=O) (NRg) (NRi) ; en los que cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Ri, es independientemente H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o -C (O) R, siendo R H, alquilo C1

C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o heteroarilo; o Ra y Rb están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Re y Rf están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, o Rg y Ri están unidos y en conjunto forman alquileno C1-5.

Los compuestos que se acaban de describir pueden tener una o más de las siguientes características: U es N; X es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-y p es 1, o X es o I -CH2-CH-CH2-y p es 2; Y es -CH2 o está suprimido; Z es -CH2-; m es 0, 1, o 2; n es 1 o 2; R1 es NH2; R2 es alquilo C1-5 sustituido con N (ReRd) , por ejemplo, -CH2CH2-N (RcRd) o -CH2CH2CH2-N (RcRd) , en los que Rc es H y Rd es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o heteroarilo, o Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C4-6; R3 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C1-C8, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, o C (O) NReRf; o R3 es alquileno C1-2 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-5 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une; y R4 es P (=O) (OH) 2, P (=O) (OH) (OCH2CH3) , P (=O) (OCH2CH3) 2,

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula mencionada anteriormente, en los que cada uno de Q y U es N o CH, con la condición de que al menos uno de ellos es N; cada uno de X, Y, y Z, independientemente, es alquileno C1-5 o está suprimido, m es 1, 2, 3, 4, o 5; n es 0, 1 o 2; R1 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORa, COORa, OC (O) Ra, C (O) Ra, C (O) NRaRb, o NRaRb; R2 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, o N (RcRd) ; R3 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, COORe, OC (O) Re, C (O) Re, C (O) NReRf, o NReRf; o R3 es alquileno C1-5 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-8 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une; y R4 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, ORg, COORg, C (O) Rg, C (O) NRgRi, P (=O) (ORg) (ORi) , P (=O) (NHRg) (ORi) ,

P (=O) (NRg) (NRi) , S (=O) 2ORg, o S (=O) 2Rg; en los que cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Ri, es independientemente H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o -C (O) R, siendo R H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o heteroarilo; o Ra y Rb están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Re y Rf están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, o Rg y Ri están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8.

Los compuestos que se acaban de describir pueden tener una o más de las siguientes características: U es N; X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o está suprimido; Y es -CH2 o está suprimido; Z es -CH2-; m es 1 o 2; n es 1 o 2; R1 es NH2; R2 es N (RcRd) sustituido con alquilo C1-5, por ejemplo, -CH2CH2-N (RcRd) o -CH2CH2CH2-N (RcRd) , en los que Rc es H y Rd es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o heteroarilo, o Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C4-6; R3 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C1-C8, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, o C (O) NReRf; o R3 es alquileno C1-2 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-5 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une; y R4 es P (=O) (OH) 2, P (=O) (OH) (OCH2CH3) , P (=O) (OCH2CH3) 2,

Además, se describen compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto en la siguiente fórmula:

en la que

cadaunode Q y U es CH o N, conlacondiciónde que al menos un de Q y U es N; cada uno de X, Y, y Z, independientemente, es alquileno C1-5 o está suprimido;

mes0, 1, 2, 3, 4º5; n es 0, 1º 2; p es 1 o2; R1 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORa, COORa, OC (O) Ra, C (O) Ra, C (O) NRaRb o NRaRb;

R2 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, o N (RcRd) ; R3, es independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, COORe, OC (O) Re, C (O) Re, C (O) NReRf, o NReRf; o R3 es alquileno C1-5 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-8 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une; y

R4 es P (=O) (ORg) (ORi) , P (=O) (NHRg) (ORi) , P (=O) (NRg) (NRi) ; en los que cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Ri, es independientemente H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, heteroarilo, o -C (O) R, siendo R H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o heteroarilo; o Ra y Rb están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, Re y Rf están unidos y en conjunto forman alquileno C2-8, o Rg y

Ri están unidos y en conjunto forman alquileno C1-5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es CH o N y U es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-y p es 1. 30

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -CH2 o está suprimido y Z es -CH2-.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo C1-5 sustituido con N (RcRd) , preferentemente -

CH2CH2CH2-N (RcRd) , en el que Rc es H y Rd es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, arilo, o 35 heteroarilo, o Rc y Rd están unidos y en conjunto forman alquileno C4-6.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0, 1, o 2; n es 1 o 2; R1 es NH2; y R3 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C1-C8, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, o C (O) NReRf; o R3 es alquileno C1-2 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-5 unido a un átomo de carbono del anillo al

que se une.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es P (=O) (OH) 2, P (=O) (OH) (OCH2CH3) , P (=O) (OCH2CH3) 2,

y en el que preferentemente m es 0, 1, o 2; n es 1; p es 1; X es -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-; Y es -CH2 o está suprimido y Z es -CH2-; R1 es NH2; R2 es N (RcRd) sustituido con alquilo C1-5; y R3 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8,

heterocicloalquilo C1-C8, arilo, heteroarilo, halo, CN, ORe, o C (O) NReRf; o alquileno C1-2 unido a dos átomos de carbono del anillo al que se une o alquileno C2-5 unido a un átomo de carbono del anillo al que se une.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los grupos que consisten en los siguientes compuestos

9. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una afección médica relacionada con CXCR4, en el que la afección es enfermedad inflamatoria o inmune, una enfermedad del desarrollo o degenerativa, o lesión tisular, seleccionadas preferentemente entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo I, lesión cerebral, lesión nerviosa, lesión cardiaca, daño hepático, lesión del músculo esquelético, daño renal, lesión pancreática, lesión pulmonar, lesión cutánea, isquemia límbica, isquemia silenciosa, isquemia cardiaca, o lesión del tracto gastrointestinal, en el que el compuesto se administra preferentemente en combinación con un factor de crecimiento G-CSF.

10. El compuesto para uso en el tratamiento de una afección médica relacionada con CXCR4 de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la afección médica es retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, degeneración macular relacionada con la edad, edema macular, neovascularización de la córnea o neovascularización del iris.

11. El compuesto para uso en el tratamiento de una afección médica relacionada con CXCR4 de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto es una composición formulada como gota ocular, pomada, fluido inyectable, micropartículas o forma de liberación sostenida.

12. El compuesto como se define en las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de cáncer, en el que el 20 compuesto se va a administrar en combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.