Compuestos de triprenilfenol, proceso para su producción y uso como potenciador de la trombólisis.

Un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula (II),

(1-28) o (I-29)':**Fórmula**

en las que R1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (III-1); X es -CHY-C(CH3)2Z; e Y y Z son respectivamente -H o -OH, o juntos forman un enlace sencillo;**Fórmula**

en el que R5 representa un grupo hidroxilo que puede estar presente o ausente; y n representa un número entero de 0; el grupo representado por la fórmula (III-1) puede tener adicionalmente otro sustituyente distinto del grupo carboxilo en la posición a, como un sustituyente adicional, tal sustituyente adicional puede ser un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

Compuestos de triprenilfenol, proceso para su producción y uso como potenciador de la trombólisis.

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto de triprenilfenol, a un proceso para la producción de un compuesto de triprenilfenol y a un potenciador de la trombólisis.

Técnica anterior

Entre los metabolitos microbianos que tienen una estructura de triprenilfenol, hay especies que tienen importantes actividades fisiológicas. Por ejemplo, se sabe que compuestos de triprenilfenol específicos obtenidos de hongos filamentosos tienen efectos fisiológicamente activos sobre fenómenos que son importantes para el organismo vivo,

tales como una acción potenciadora de la trombólisis o una acción supresora de la angiogénesis (Documentos de Patente 1 a 3) .

Además, como otro compuesto de triprenilfenol que difiere de los compuestos de triprenilfenol que se han mencionado anteriormente en estereoestructura, el Documento de Patente 4 desvela un compuesto de triprenilfenol 20 que tiene actividad de crecimiento del cabello. El Documento no Perteneciente a Patente 1 también desvela un compuesto de triprenilfenol que tiene actividad antibacteriana y actividad antifúngica.

Se ha sugerido que compuestos de triprenilfenol obtenidos a partir de cultivos usando hongos filamentosos inducen cambios en la conformación del plasminógeno (Plg) y, como resultado, aumentan la sensibilidad a la activación por

activadores del plasminógeno (PA) y la capacidad del plasminógeno para unirse a fibrina, potenciando así la trombólisis (Documento no Perteneciente a Patente 2) . Se sabe, en particular, que un compuesto que tiene dos estructuras de triprenilfenol, que se obtiene añadiendo ornitina como aminoácido (en lo sucesivo en el presente documento, denominado como orniplabina) , tiene una acción potenciadora de la trombólisis significativamente fuerte (Documento de Patente 2) .

De este modo, puesto que los compuestos que tienen una estructura de triprenilfenol presentan una diversidad de actividades de acuerdo con su estereoestructura o sustituyentes, los compuestos son extremadamente útiles.

Estos compuestos de triprenilfenol que tienen diversos tipos de actividades tienen estructuras complicadas y, por lo tanto, existe demanda de un método para obtener los compuestos más eficazmente. Como tal método de producción, están desarrollándose métodos para producir los compuestos cultivando microorganismos. Sin embargo, en métodos que usan microorganismos, normalmente, los compuestos se producen junto con numerosos análogos y, por lo tanto, están implementándose diversas medidas para obtener los compuestos eficazmente en grandes cantidades.

En particular, con el fin de producir compuestos de triprenilfenol activos que tengan actividades fisiológicas tales como una acción potenciadora de la trombólisis o una acción inhibidora de la angiogénesis, los Documentos de Patente 1 a 3 desvelan un sistema de cultivo al que se le añade un aminoácido o aminoalcohol correspondiente al sustituyente durante la fase temprana del cultivo de hongos filamentosos, tal como inmediatamente después del

inicio del cultivo.

Documento de patente 1: Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (JP-A) Nº 2002-65288

Documento de patente 2: Documento JP-A Nº 2004-224737 50 Documento de patente 3: Documento JP-A Nº 2004-224738

Documento de patente 4: Publicación de patente internacional WO 98/56940

Documento no Perteneciente a Patente 1: J. Org. Chem., (1992) , vol. 57, págs. 6700-6703

Documento no Perteneciente a Patente 2: FEBS Letter, (1997) , vol. 418, págs. 58-62

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención Sin embargo, puesto que la orniplabina es un dímero que tiene un peso molecular de más de 800, se cree que no es 5 ventajoso desde el punto de vista de su absorción por el organismo vivo.

Además, en métodos de cultivo convencionales que usan hongos filamentosos, el tipo del producto obtenido según el tipo del aminoácido y aminoalcohol que pueden añadirse, es limitado. La cantidad de generación tampoco puede decirse que sea suficiente. Además, puesto que los compuestos activos de triprenilfenol tienen una estructura complicada, la síntesis química de todo el procedimiento es muy ineficaz.

Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar un compuesto de triprenilfenol novedoso que pueda presentar una alta acción potenciadora de la trombólisis incluso a bajo peso molecular, y proporcionar un potenciador de la trombólisis que contenga el mismo.

Es otro objeto de la invención producir eficazmente un compuesto de triprenilfenol activo que tenga alta actividad fisiológica.

Medios para solucionar los problemas Las soluciones de este problema resultan de las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas resultan de las reivindicaciones dependientes.

En el presente documento se describe un primer compuesto de triprenilfenol que se representa por la siguiente 25 fórmula (I) y tiene una rotación óptica negativa. En la siguiente fórmula (I) , X es -CHY- (CH3) 2Z; Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

El primer compuesto de triprenilfenol es preferiblemente un compuesto representado por la siguiente fórmula (l-A) .

En el presente documento se describe un segundo compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula (II) . En la siguiente fórmula (II) , R1 representa un grupo aromático que tiene como sustituyente o como parte de un sustituyente al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo,

un grupo ácido sulfónico y un grupo amino secundario, o un grupo aromático que contiene un grupo amino secundario, y puede contener nitrógeno; X es -CHY- (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

En el presente documento se describe un tercer compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula

(III) . En la siguiente fórmula (III) , R4 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (III-1) , mientras que en la siguiente fórmula (III-1) , R5 representa un grupo hidroxilo que puede estar presente o ausente; n representa un número entero de 0 o 1; X es -CHY- (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

El potenciador de la trombólisis de la invención es un potenciador de la trombólisis que contiene el compuesto de 10 triprenilfenol inventivo representado por la fórmula (II) ', (I-28) ' o (I-29) ' como principio activo.

Un método para producir el segundo compuesto de triprenilfenol de la invención incluye cultivar un hongo filamentoso en una solución de cultivo que contiene un compuesto de amina aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en aminofenol, ácido aminobenzoico, adenina, adenosina, aminodihidroftalazindiona, ácido aminonaftolsulfónico, ácido sulfanílico y derivados de los mismos, y separar el presente compuesto de triprenilfenol del cultivo tras el cultivo.

Un método para producir el tercer compuesto de triprenilfenol incluye cultivar un hongo filamentoso en una solución de cultivo que contiene un compuesto de amina aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en aminoácidos 20 aromáticos y derivados de los mismos, y separar el compuesto de triprenilfenol objeto del cultivo tras el cultivo.

El segundo y tercer compuestos de triprenilfenol también pueden producirse de acuerdo con el método de producción que se ha descrito anteriormente, en el que el cultivo de un hongo filamentoso incluye un primer proceso de cultivo usando un medio restringido que tiene un contenido de compuesto de amina del 0, 5 % en masa o menos,

y un segundo proceso de cultivo usando un medio de producción que contiene un compuesto de amina aditivo, cuyo proceso comienza en una fase intermedia de cultivo.

En el presente documento se describe un método para producir un compuesto de triprenilfenol que incluye cultivar un hongo filamentoso en un primer proceso de cultivo usando un medio restringido en el que al menos uno del tipo y

la cantidad de compuesto de amina está restringido, cultivar el hongo filamentoso en un segundo proceso de cultivo usando un medio de producción que contiene un compuesto de amina, cuyo proceso comienza en una fase intermedia de cultivo, y obtener un compuesto de triprenilfenol del cultivo obtenido tras el segundo proceso de cultivo.

El medio restringido usado en el primer proceso de cultivo puede contener el 0, 5 % en masa o menos de un compuesto de amina, y el medio de producción puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula (II) , (1-28) o (I-29) ':

en las que R1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (III-1) ; X es -CHY-C (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H o -OH, o juntos forman un enlace sencillo;

en el que R5 representa un grupo hidroxilo que puede estar presente o ausente; y n representa un número entero de 0; el grupo representado por la fórmula (III-1) puede tener adicionalmente otro sustituyente distinto del grupo carboxilo en la posición α, como un sustituyente adicional, tal sustituyente adicional puede ser un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

2. Un compuesto de triprenilfenol representado por la fórmula (II) ', en la que R1 es un grupo obtenido eliminando el grupo amino de fenilglicina, hidroxifenilglicina, hidroximetilfenilglicina, hidroxietilfenilglicina, carboxifenilglicina, carboximetilfenilglicina o carboxietilfenilglicina, y X es -CHY-C (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H o -OH, o juntos forman un enlace sencillo.

3. El compuesto de trifenilfenol de la reivindicación 1, en el que R1 en formula (II) ' se selecciona entre los siguientes:

4. Un método para producir el compuesto de triprenilfenol de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, comprendiendo el método:

cultivar un hongo filamentoso en una solución de cultivo que comprende un compuesto de amina aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto amina obtenido añadiendo un grupo amino al extremo izquierdo de un grupo representado por la fórmula (III-1) ; y separar el compuesto de triprenilfenol de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 de un cultivo obtenido después del cultivo.

5. Un método para producir el compuesto de triprenilfenol de acuerdo con la reivindicación 2, comprendiendo el método:

cultivar un hongo filamentoso en una solución de cultivo que comprende un compuesto de amina aditivo cuyo compuesto de amina aditivo es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en fenilglicina,

hidroxifenilglicina, hidroximetilfenilglicina, hidroxietilfenilglicina, carboxifenilglicina, carboximetilfenilglicina y carboxietilfenilglicina o mezclas de los mismos; y separar el compuesto de triprenilfenilo de la reivindicación 2 de un cultivo obtenido después del cultivo.

6. Un potenciador de la trombólisis que comprende el compuesto triprenilfenol de una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 3 como un principio activo.