Producción de policétidos.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

donde:

x ≥ enlace o CH2,

o -GHR6-x-CHR5-- es**Fórmula**

R15 ≥**Fórmula**

R1 ≥ OH, OCH3;

R2 ≥ H, OH, OCH3;

R3 ≥ F, Cl y R4 ≥ H, OH, CH3, F, Cl; o

R4 ≥ F, Cl y R3 ≥H, OH, CH3, F, Cl, OCH3;

R16 ≥ OH, OCH3;

R17 ≥ Cl, F;

R5 ≥ H, OH;

R6 ≥ H, OH;

R8 y R9 en conjunto son ≥O o H, H; e

y ≥ enlace, CH2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2003/003230.

Solicitante: Buck Institute for Research on Aging.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 8001 REDWOOD BOULEVARD NOVATO, CA 94945 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PETKOVIC, HRVOJE, GAISSER,SABINE, GREGORY,MATTHEW ALAN, MOSS,STEVEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/436 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. rapamicina.
  • C07D471/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/18 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D493/18 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas puenteados.
  • C07D498/18 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas puenteados.
  • C07K14/36 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de Actinomyces; de Streptomyces (G).
  • C12N15/52 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican enzimas o proenzimas.
  • C12N15/70 C12N 15/00 […] › Vectores o sistemas de expresión especialmente adaptados a E. coli.
  • C12N15/76 C12N 15/00 […] › para Actinomyces; para Streptomyces.
  • C12P17/18 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 17/00 Preparación de compuestos heterocíclicos que contienen O, N, S, Se o Te como únicos heteroátomos del ciclo (C12P 13/04 - C12P 13/24 tienen prioridad). › que contienen varios heterociclos condensados entre ellos o condensados con un sistema carbocíclico común, p. ej. rifamicina.

PDF original: ES-2544624_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Producción de policétidos Campo de la invención

La presente invención se refiere a la producción de policétidos y otros productos naturales y a bibliotecas de compuestos y nuevos compuestos individuales. Un área importante es el aislamiento y uso potencial de nuevos análogos de ligandos de FKBP y células hospedadoras que producen estos compuestos. La invención se refiere en particular a métodos para la transformación eficaz de cepas que producen análogos de FKBP y células recombinantes en las que se expresan genes o clonados o casetes de genes para generar nuevos compuestos tales como análogos de ligandos FKBP policétidos (especialmente rapamicina), y a procesos para su preparación, y a medios usados en los mismos (por ejemplo, ácidos nucleicos, vectores, casetes de genes y cepas modificadas genéticamente).

Antecedentes de ¡a invención

La rapamicina (sirolimus) (Figura 1) es un macrólido lipófilo producido por NRRL 5491 de Sfrepfomyces /rygroscop/cus (Sehgal et al., 1975; Vézina et al., 1975; documento de Patente de Estados Unidos N° 3.929.992; documento de Patente de Estados Unidos N° 3.993.749) con un resto de 1,2,3-tricarbonilo unido a una lactona del ácido pipecólico (Paiva et al., 1991). Otros macrólidos relacionados (Figura 2) incluyen FK506 (tacrolimus) (Schreiber y Crabtree, 1992), FK520 (ascomicina o inmunomicina) (Wu et al., 2000), FK525 (Hatanaka H, et al., 1989, FK523 (Hatanaka, H., et al., 1988), antascomicinas (Fehr, T., et al., 1996) y meridamicina (Salituro et al., 1995). Para el propósito de la presente invención, la rapamicina se describe con la convención de numeración de McAlpine et al. (1991) con preferencia a las convenciones de numeración de Findlay et al. (1980) o Chemical Abstracts (11'^ Cumulative Index, 1982-1986 p60719CS).

El modo versátil de acción de la rapamicina demuestra el valor farmacológico del compuesto y hace hincapié en la necesidad de aislar nuevos derivados del fármaco. La rapamicina muestra actividad antifúngica moderada, principalmente frente a especies de Cand/da, y además frente a hongos filamentosos (Baker et al., 1978; Sehgal et al., 1975;. Vézina et al., 1975; documento de Patente de Estados Unidos N° 3.929.992; documento de Patente de Estados Unidos N° 3.993.749). La rapamicina Inhibe la proliferación celular mediante la orientación de las vías de transducclón de señales en varios tipos de células, por ejemplo, mediante la inhibición de las vías de señalización que permiten la progresión desde la Gi, a la fase S del ciclo celular (Kuo et al., 1992). En los linfocitos T, la rapamicina Inhibe la señalización del receptor de IL-2 y la posterior autoproliferación de los linfocitos T resultantes en la ¡nmunosupreslón. Los efectos Inhibidores de la rapamicina no se limitan a los linfocitos T, ya que la rapamicina Inhibe la proliferación de muchos tipos de células de mamíferos (Brunn et al., 1996). La rapamicina es, por lo tanto, un potente ¡nmunosupresor con aplicaciones terapéuticas establecidas o predichas en la prevención del rechazo de alolnjertos de órganos y en el tratamiento de enfermedades autolnmunes (Kahan et al., 1991). Parece que causa menos efectos secundarlos que los tratamientos convencionales contra el rechazo (Navia, 1996). La 40-O-(2- hldroxl)et¡l-rapam¡c¡na (SDZ RAD, Certlcan, Everollmus) es un análogo semlslntétlco de la rapamicina que muestra efectos farmacológicos ¡nmunosupresores (Sedrani, R. et al., 1998; documento de Patente de Estados Unidos N° 5.665.772). La eficacia clínica del fármaco en la actualidad está en Investigación en ensayos clínicos de Fase III (Kirchner et al., 2000). El éster de rapamicina, CCI-779 (Wyeth-Ayerst) Inhibe el crecimiento celular /n v/fro e inhibe el crecimiento del tumor /n v/vo (Yu et al., 2001). En la actualidad, el fármaco se encuentra en ensayos clínicos de Fase III. El valor de la rapamicina en el tratamiento de la psoriasis con placas crónica (Kirby y Griffiths, 2001), el uso potencial de efectos tales como la estimulación del crecimiento de neuritas en células PC12 (Lyons et al., 1994), el bloque de las respuestas prollferatlvas a cltoqulnas por las células vasculares y del músculo liso después de lesión mecánica (Gregory et al., 1993) y su papel en la prevención de la flbrosis por aloinjerto (Waller y Nicholson, 2001) son áreas de Intensa Investigación (Kahan y Camardo, 2001). Informes recientes revelan que la rapamicina está asociada con menor incidencia de cáncer en pacientes con aloinjerto de órganos en la terapia inmunosupresora a largo plazo que los de otros regímenes ¡nmunosupresores, y que esta reducción de la incidencia del cáncer se debe a la Inhibición de la anglogénesls (Guba et al., 2002). Se ha informado que las actividades neurotróficas de los ligandos de ¡nmunoflllna son independientes de su actividad inmunosupresora (Steiner et al., 1997) y que la estimulación de crecimiento nervioso está promovida por la interrupción del complejo del receptor de esteroides madura como se describe en la solicitud de patente W001/03692. Se han informado efectos secundarios tales como hiperllpldemla y trombocitopenia, así como posibles efectos teratógenos (Hentges et al., 2001;. Kahan y Camardo, 2001).

La estructura principal de policétido de rapamicina se sintetiza mediante condensación de cabeza a cola de un total de siete unidades de propionato y siete unidades de acetato a una unidad iniciadora de ácido ciclohexano carboxílico derivada de shikimato (Paiva et al., 1991). El aminoácido derivado de L-lisina, el ácido pipecólico, se condensa mediante un enlace amida en el último acetato de la estructura principal de policétido (Paiva et al., 1993) y va seguido de lactonación para formar el macrociclo. Se ha secuenciado una región genómica de 107 kb que contiene el grupo de genes biosintéticos (Schwecke et al., 1995). El análisis de los marcos de lectura abiertos reveló tres grandes genes que codifican la policétido sintasa modular (PKS) (Aparicio et al., 1996; Schwecke et al., 1995). Entre

los genes de PKS se encuentra embebido el gen rapP que codifica una proteina con similitud de secuencia a dominios de activación de péptldo slntetasas no rlbosómlcas y se cree que actúa de forma análoga (Konlg et al.,

1997). La reglón que codifica los genes de PKS está flanqueada en ambos lados con 24 marcos de lectura abierta adicionales que codifican enzimas que se cree que son necesarias para la biosintesi de la rapamlclna (Molnar et al., 1996). Estos Incluyen las siguientes enzimas de modificación post-pollcétldo: dos P-450 monooxlgenasas citocromo, denominadas RapJ y RapN, una ferredoxlna RapO asociada y tres posibles potenciales 0-metlltransferasas dependientes de SAM, RAPL, RAPM y RapQ. Otros genes adyacentes tienen papeles supuestos en la reglamentación y la exportación de la rapamlclna (Molnar et al., 1996). El grupo también contiene el gen rapL cuyo producto RAPL se propone para catalizar la formación del ácido L-p¡pecól¡co precursor de rapamlclna a través de la clclodesamlnaclón de la L-Ilslna (Khaw et al., 1998; Palva et al., 1993). La Introducción de una mutación de desplazamiento de marco en rapL dio lugar a un mutante Incapaz de producir cantidades significativas de rapamicina y la alimentación de ácido L-pIpecólIco a los niveles de tipo silvestre restaurados del medio de crecimiento de la producción de rapamlclna (Khaw et al., 1998). Los precursores bloslntétlcos para el anillo de ciclohexano de rapamlclna se origina a partir de la ruta del ácido shlkímlco (Lowden et al., 1996; Lowden et al., 2001). Otros macrólldos estrechamente relacionados, tales como FK506 (tacrollmus) (Schreiber y Crabtree, 1992), FK520 (ascomlclna o ¡nmunomlclna) (Wu et al., 2000), antascomlclna (Fehr, T., et al., 1996) y meridamicina (Salìturo et al.,

1995) comparten un farmacóforo común que ¡nteractúa con las proteínas de unión FK506 (FKBP) (Figura 2). Por lo tanto, la rapamlclna y compuestos relacionados por ejemplo, pero no se limitan a, FK506, FK520, 'hyg', FK523, meridamicina, antascomlclna, FK525 y tsukubamlclna se pueden considerar "ligandos de FKBP ". Se ha publicado la secuencia parcial del grupo de genes FK506 (Motamedi et al., 1996; Motamedì et al., 1997; Motamedì y Shafiee,

1998) , el grupo hyg' (Ruan et al., 1997) y la secuencia completa del grupo de genes FK520 (Wu et al., 2000; documento de Patente de Estados Unidos N° 6.150.513). Existe una homología significativa entre genes dentro de estos grupos y el grupo de genes bloslntétlcos de rapamicina y similitud en la función enzimàtica (Motamedì et al.,

1996).

Se cree que las acciones farmacológicas de la rapamicina caracterizadas hasta la fecha están mediadas por la Interacción con receptores cltosóllcos denominados FKBP o inmunofilinas.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde:

x = enlace o CH2, o -GHR6-X-CHR5-- es

R15 =

R1 = OH, OCH3;

R2 = H, OH, OCH3;

R3 = F, Cl y R4 = H, OH, CH3, F, Cl; o R4 = F, Cl y R3 =H, OH, CH3, F, Cl, OCH3; R16 = OH, OCH3;

R17 = Cl, F;

R5 = H, OH;

Re = H, OH;

Rs y R9 en conjunto son =O o H, H; e

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

y = enlace, CH2.

2. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde:

x = enlace o CR11, o -CHR6-X-CHR5- es

**(Ver fórmula)**

y = enlace o CHR12;

Ri = OH, OCH3;

15 R2 = H, OH, OCH3;

R3 = halo y R4 = H, OH, OCH3, alquilo, halo, amino, tiol; o R4 = halo y R3 = H, OH, OCH3, alquilo, halo, amino, tiol;

R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, y R14 son cada uno independientemente H, alquilo, halo, hidroxilo; y Rs y R9 en conjunto son =O o H, H.

3. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde:

x = enlace o CR11, o -CHR6-X-CHR5- es

**(Ver fórmula)**

R1 = O, OCH3; R2 = H, OH, OCH3; R5 = H, alquilo, halo, hidroxi;

R6 = H, alquilo, halo, hidroxi;

R7 = H, alquilo, halo, hidroxi;

Rs, R9 = =O, o H, H;

R10 = H, alquilo, halo, hidroxi;

R<i<i = H, alquilo, halo, hidroxi;

R12 = H, alquilo, halo, hidroxi;

R13 = H, alquilo, halo, hidroxi;

R14 = H, alquilo, halo, hidroxi;

R15 =

**(Ver fórmula)**

R17 = halo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1: donde

Ris es G; y

Rs = F, Cl y R4 = H, OH, CH3, F, Cl o R4 = F, Cl y R3 = H, OH, CH3, F, Cl, OCH3.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 9-desoxo-16-0-desmetil-27-desmetoxi-36-des(3-c¡s- metox¡-4-trans-h¡drox¡c¡clohex¡l)-36-(3-f)uoro-4-h¡drox¡c¡clohex¡l) rapamicina.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 9-desoxo-16-0-desmetil-27-desmetoxi-36-des(3-c¡s- metoxl-4-trans-h¡drox¡c¡clohex¡l)-36-(3-h¡drox¡-4-fluoroc¡clohex¡l) rapamicina.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 9-desoxo-16-0-desmetil-27-desmetoxi-36-des(3-c¡s- metoxl-4-transh¡drox¡c¡clohex¡l)-36-(3-cloro-4-h¡drox¡c¡clohex¡l) rapamicina.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 9-desoxo-16-0-desmetil-27-desmetoxi-36-des(3-c¡s- metoxl-4-trans-h¡drox¡c¡clohex¡l)-36-(3-h¡drox¡-4-cloroc¡clohex¡l) rapamicina.

9. Un método para generar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo dicho método:

(a) generar una cepa recombinante, en la que al menos el homólogo de rapK se ha suprimido o inactivado; y

(b) alimentar una unidad iniciadora no natural a dicha cepa.

10. El método de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente suprimir uno o más genes auxiliares adicionales.

11. El método de las reivindicaciones 9 o 10, que comprende adicionalmente restaurar por complementación uno o más de los genes suprimidos.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende adicionalmente la etapa de aislar y purificar los compuestos generados.

13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que dicha unidad iniciadora no natural se selecciona entre el grupo que consiste en:

ácido 3-trans-hldrox¡-4-c¡s-f!uoroc¡clohexano carboxílico; ácido 4-trans-hldrox¡-3-c¡s-f!uoroc¡clohexano carboxílico; ácido 3-c¡s-h¡drox¡-4-trans-f!uoroc¡clohexano carboxílico; ácido 4-c¡s-h¡drox¡-3-trans-f!uoroc¡clohexano carboxílico; ácido 3-cls-h¡drox¡-4-trans-cloroc¡clohexano carboxílico; ácido 4-cls-h¡drox¡-3-trans-cloroc¡clohexano carboxílico; ácido 3-trans-hldroxi-4-c¡s-cloroc¡clohexano carboxílico; y ácido 4-trans-hldroxi-3-c¡s-cloroc¡clohexano carboxílico,

0 ásteres simples o sales de los mismos.

14. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, el tratamiento de infecciones fúngicas, el tratamiento de enfermedades autolnmunes, prollferatlvas y/o hlperproliferativas, el mantenimiento de inmunosupresión, el tratamiento de diabetes, rechazo agudo o crónico de un trasplante de órganos o tejidos, asma, tumores, psoriasis, eccema, artritis reumatolde, flbrosls, alergias o para uso en relación con mecanismos antifibróticos, neuroregenerativos y/o antlanglogénlcos.

15. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de una endoprótesls vascular.

16. Una endoprótesls vascular que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones

1 a 8.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de cáncer, el tratamiento de Infecciones fúngicas, el tratamiento de enfermedades autoinmunes, proliferativas y/o hlperproliferativas, el mantenimiento de Inmunosupresión, el tratamiento de diabetes, rechazo agudo o crónico de un

trasplante de órganos o tejidos, asma, tumores, psoriasis, eccema, artritis reumatoide, fibrosis, alergias o para uso en relación con mecanismos antifibróticos, neuroregenerativos y/o antiangiogénicos.


 

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