Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, solvato,

sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables,**Fórmula**

en donde

R1 es arilo, heteroarilo monocíclico, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; en donde cada anillo está sustituido independientemente con un grupo Rx y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry;

Rx es -C(≥NORf)Ra, -(CR1aR1b)q1-A1, alquenilo, o alquinilo; en donde el alquenilo y el alquinilo están sustituidos con uno o dos al grupos A2;

cada Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, ≥N-CN, ≥NORf, NO2, -CN, oxo, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Rc, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, - N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3- OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2, - (CR1cR1d)q3-S(O)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, - (CR1cR1d)q3-C(O)ORf, - (CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3- N(Rf)S(O)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN;

A1 es -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rk), -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -S(O)2Rd, -S(O)Rd, -SRd, - C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(≥NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)C(O)ORd, - N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), G1a o G1b;

cada aparición de A 2 es independientemente -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb) (Rk), -C(O)O(Ra), - C(O)Ra, -S(O)2Rd, -S(O)Rd, -SRd, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(≥NORf)Ra, -CN, - N(Rc)C(O)R3, -N(Rc)C(O)ORd, -N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), o G1c;

G1a es un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros que tiene cero dobles enlaces y uno o dos heteroátomos en el anillo, en donde cada anillo está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, - C(O)O(alquilo), e hidroxialquilo;

G1b es cicloalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido;

G1c es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo;

cada anillo representado por G1b y G1c está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, ≥N-CN, -C(≥NORf)Ra, ≥N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)N(Rb)(Rc), -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)S(O)2Rd, - N(Rc)C(O)O(Ra), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Ra, - (CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-S(O)Rd, -(CR1cR1d)q3-S(O)2Rd, -(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rb)(Rc), - (CR1cR1d)q3-C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORa, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rb)(Rc), - (CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2Rd, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)O(Ra), -(CR1cR1d)q3- N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), y -(CR1cR1d)q3-CN;

Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3- A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rb)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH; cada aparición de A 3 es independientemente C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rb)2, -S(O)2N(Rh)2, - C(≥NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, - ORh, o -N(Rh)2;

Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR2cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rk es haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rk' es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

R h, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico).

Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides Campo técnico y antecedentes

Se describen compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos de tratamiento de afecciones y trastornos que utilizan dichos compuestos y composiciones.

El (-)-A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB), CBi y CB2. Los receptores CB1 son altamente expresados en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia de una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan lo más abundantemente en múltiples órganos y células linfoides del sistema inmunitario, incluyendo bazo, timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y mastocitos.

Los efectos psicotrópicos causados por el A9-THC y otros agonistas no selectivos de CB están mediados por los receptores CB-i. Estos efectos mediados por el receptor CB1, tales como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de los agonistas no selectivos de CB. Estudios recientes han demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CB1. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgésicos.

El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente con la que los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (aguda versus crónica), la intensidad (leve, moderada y grave), y el tipo (nociceptivo contra neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesión del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constantes. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curación y desaparecen cuando la curación es completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor post-operatorio) y fracturas óseas. A pesar de que puede que no haya daño permanente del nervio, el dolor nociceptivo "crónico" es producido por algunas afecciones cuando el dolor se prolonga más allá de seis meses. Los ejemplos de dolor crónico nociceptivo incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y trastornos musculoesqueléticos (p. ej., dolor de espalda), dolor por cáncer, etc.

El dolor neuropático se define como "el dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con la estimulación nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que se percibe como dolor en última instancia por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca una amplia gama de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son la neuropatía diabética, la neuropatía del cáncer, y el dolor por VIH. Además, el dolor neuropático se diagnostica en pacientes con una amplia gama de otros trastornos, incluyendo la neuralgia del trigémino, la neuralgia post-herpética, la neuralgia traumática, la fibromialgia, el miembro fantasma, así como varios otros trastornos de origen mal definido o desconocido.

La gestión del espectro de etiologías del dolor sigue siendo un importante problema de salud pública y tanto los pacientes como los médicos están buscando estrategias de mejora para gestionar eficazmente el dolor. Las terapias o fármacos disponibles en la actualidad no tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptores CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropático.

La ubicación de los receptores CB2 en la superficie de las células del sistema inmunitario sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulación y la inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptores CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios.

El documento EP 18254 describe compuestos imina para su uso como agonista de receptores cannabinoides. Compendio de la invención

En la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I)

o sales, solvatos, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones cualesquiera farmacéuticamente aceptables

de los mismos, en donde

R1 es arilo, heteroarilo monocíclico, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; en donde cada anillo está sustituido independientemente con uno ampo Rxy opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry;

Rx es -C(=NORf)Ra, -(CR1aR1b)qi-A1, alquenilo, o alquinilo; en donde el alquenilo y el alquinilo están sustituidos con uno o dos grupos A2;

cada Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-ORf, NO2, -CN, oxo, -ORf, -C()Rf, -C()N(Rf)2, -S()2Re, -S()2N(Rf)2, -C()Rf, -C()Rf, -C()N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C()Rf, - N(Rf)S()2Re, -N(Rf)C()(Re), -N(Rf)C()N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-C()Rf, -(CR1cR1d)q3-C()N(R)2, -(CR1cR1d)q3-S()2Re, -(CR1cR1d)q3-S()2N(R')2, -(CR1cR1d)q3-C()Rf, -(CR1cR1d)q3-C()Rf -(CR1cR1d)q3-C()N(R,)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(R^C()Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rí)S()2Re, -(CRfcR1d)q3-N(Rf)C()(Re), -(CR1cR1d)q3-

N(Rf)C()N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN,

Af es -ORa, -OC(Q)Ra, -(^^^°), -NírVf

(Rk), -C()(Ra), -C()Ra, -S()2Rd, -S()Rd, -SRd, -C()N(Rb)(Rc), -CÍSJNÍR^ÍR), -SÍO^NÍR^ÍR), -C(=NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C()Ra, -N(R)C()ORd, -N(R°)S()2Rd, -

NÍR^CÍOJNÍR^ÍR), -NÍR^SÍO^NÍR^ÍR), G1a, o G1b;

cada aparición de A2 es independientemente -ORa, -OC()Ra, -OC()N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rk), -C()(Ra), -C()Ra, -

S()2Ru, -S()Ru, -SR,

id

-C()N(R )(R ),

id

C(S)N(Rb)(Rc), -S()2N(R)(Rc), -C(=NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C()Ra, - N(Rc)C()R°, -N(Rc)S()2Ra, -N(Rc)C()N(Rb)(Rc), -N(Rc)S()2N(Rb)(Rc), o G1c;

G a es un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros que tiene cero dobles enlaces y uno o dos heteroátomos en el anillo, en donde cada anillo está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, -C()(alquilo), e hidroxialquilo;

G1b está cicloalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido;

G1c es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo;

cada anillo representado por G1b y GIC está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes

v 1c

seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, -C(=NOR')Ra, =N-ORf, -CN, N2, oxo, -ORa, -C()Ra, -C()N(Rb)(Rc), -S()Rd, -S()2Rd, - S()2N(Rb)(R°) -C()Ra, -C()ORa, -C()N(Rb)(Rcí, -N(Rb)(Rc), -N(R^C()Ra, -N(Rc)S()2Rd, -N(Rc)C()(Ra), - N(R°)S()2N(Rb)(Rc), -N(R°)C()N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-OC()Ra, -(CR1cR1d)q3-OC()N(Rb)(Rc), - (CR1°R d)q3-S()Rd, -(CR1°R1d)q3-S()2Rd, -(CR1cR1d)q3-S()2N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-C()Ra, -(CR1cR1d)q3-C()Ra, - (CR1°R1d)q3-C()N(Rb)(R°), -(CRrc1d)q3-N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C()Ra, -(CR1cRíd)q3-N(Rc)S()2Rd, - (CR1°R1d)q3-N(Rc)C()(Ra), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S()2N(Rb)(Rc), -(CR^R^^-NÍR^CÍOJNÍR^ÍR6), y -(CR1cR1d)q3-CN; Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, - (CR1cR1d)q3- (cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables,

(I),

en donde

R1 es arilo, heteroarilo monocíclico, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; en donde cada anillo está sustituido independientemente con un grupo Rxy opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry;

Rx es -C(=NORf)Ra, -(CR1aR1b)qi-A1 alquenilo, o alquinilo; en donde el alquenilo y el alquinilo están sustituidos con uno o dos al grupos A2;

cada Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =NORf, N2, -CN, oxo, -ORf, -OC()Rf, -OC()N(Rf)2, -S()2Rc, -S()2N(Rf)2, -C()Rf -CÍO)ORf, -C()N(Rf)2, - N(R*)2i -N(Rf)C()Rf, -N(R')S()2Re, -N(RY)C(O)(Re), -N(R)C()N(Rf)2, -(CR1cR1 d)q3-ORf, 1-(CR1cR1d)q3- OC()Rf, -(CR1cR d)q3-C()N(Rf)2, - (CR1cR1á)q3-S()2Re, -(CR1cR1d)q3-S()2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C()Rf, - (CR1cR1d)q3-C()ORf, - (CR1cR ;q3-C()N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C()Rf, -(CR1cR1d)q3- N(Rf)S()2Re, -(CRlR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C()N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN;

A1 es -ORa, -OC()Ra, -OC()N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rk), -C()(Ra), -C()Ra, -S()2Rd, -S()Rd, -SRd, - C()N(Rb)(R°), -C(S)N(Rb)(Rc), -S()2N(Rb)(R°), -C(=NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C()Ra, -N(Rc)C()Rd, - N(R°)S()2Rd, -N(Rc)C()N(Rb)(R°), -N(Rc)S()2N(Rb)(Rc), G1a o G1b;

cada aparición de A 2 es independientemente -ORa, -OC()Ra, -OCÍOJNÍR^ÍR), -N(Rb) (Rk), -C()(Ra), - C()Ra, -S()2Rd, -S()Rd, -SRd, -C()N(Rb)(R°), -C{S)N(Rb)(R°), -5()^^)^°), -C(=NORf)Ra, -CN, - N Rc)C()R2, -N(Rc)C()ORd, -N(R°)S()2Rd, -N(R°)C()N(Rb)(Rc), -N(Rc)S()2N(Rb)(Rc), o G1c;

G a es un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros que tiene cero dobles enlaces y uno o dos heteroátomos en el anillo, en donde cada anillo está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, - C()(alquilo), e hidroxialquilo;

G b es cicloalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido;

G1c es cicloalquilo, cicloalquenilo arilo, heterociclo, o heteroarilo;

cada anillo representado por Glb y G1c está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, -C(=NORf)Ra, =N-ORf, -CN, N2, oxo, -ORa, -OC()Ra, -C()N(Rb)(Rc), -S()Rd, - S()2Rd, -S()2N(Rb)(Rc), -C()Ra, -C()ORa, -C()N(Rb)(Rc), -NCR^R), -N(Rc)C()Ra, -N(Rc)S()2Rd, - N(R°)C()(Ra), -N(R°)S()2N(Rb)(Rc), -NÍR^CÍOJNÍRhXR), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-C()Ra, - (CR1°Ríd)q3-C()N(Rb)(R°), -(CRícR1d)q3-S()Rd, -(CRtcR1d)q3-S()2R , -(CR1cR1d)q3-S()2N(Rb)(Rc), - (CR1cR1d)q3-C()Ra, -(CR1cR ;q3-C()ORa, -(CR1cR1d)q3-C(1N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rb)(Rc), -

(CR1cR1d)q3-N(R°)C()Ra, -(CR1cR ;q3-N(Rc)S()2Rd, -(CRícRld)q3-N(Rc)C()(Ra), -(CR1cR1d)q3- N(Rc)S()2N(Rb)(Rc), -(CR^R^^-NÍR^CÍOJNÍR^ÍR), y -(CR1cR1d)q3-CN;

Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3. A3, G1d, o -(CR1aRlb)q3-G1d;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rb)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH; cada aparición de A 3 es independientemente C()Rh, -S()2Re, -C()N(Rh)2, -C(S)N(Rb)2, -S()2N(Rh)2, - C(=NORh)Rh, -N(Rh)C()Rh, -N(Rh)C()Re, -NÍR^SÍO^R6, -N(Rh)C()N(Rh)2, -N(Rh)S()2N(Rb)2, -CN, - ORh, o -N(Rh)2;

Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico o -(CR2cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rk es haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G*d, o -(CR1aRfb)n3-G1d;

Rk es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR^aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

R h, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

el Anillo A representa la fórmula (a), (b), o (d)

`N

R`

(a)

R21, R22, y R24 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, - (CR2aR2b)q4--alkyl, -(CR2aR2b)q4--haloalkyl, -(CR2aR2b)q4--G2a, -(CR2aR2b)q4--(CR2cR2d)q3-G2a, -

(CR2aR2b)q5-C()-Ra, -(CR2aR2b)q5-C()(Ra), -(CRaR2b)q5-C(=N-ORf)Ra, -(CR2aR2b)q5-S2-Rd, -(CR2aR2b)q5- G2b, -(CR2aR2b)q5-C()N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)q5-CN;

cada aparición de G2a es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;

G2b es un cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, tienilo, o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado con un grupo benzo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico;

G2a y G2b, en cada aparición, están cada uno no sustituidos o sustituidos independientemente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halógeno, - OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;

R3, R4, R5, R11 y R12 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NO2, - CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C()Rh, -C()(Rh), haloalquilo, -(CR3aR5b)q6-OR^, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, - (CR3aR3b)q6C()Rh, o -(CR3aR3b)q6-C()(R j;

G3, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo o heteroarilo, en donde cada G3 está no sustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C4, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC()Rh, -OC()N(Rh)2, -s()2Re, -S()2N(Rh)2, - C()Rh, -C()ORh, -C()N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C()Rh, -N(Rh)S()2Re, -N(Rh)C()(Re), and - N(R")C()N(Rh)2;

R , en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, o haloalquilo Ci-C4;

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C()Rh, -N(Rh)C()ORe, o -N(Rh)S()2Re;

R1c, R1d, R , R , R2c, R , R3a y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, o haloalquilo Ci-C4;

X1 y X2 son, independientemente, O, S, o N(R1) en donde R1 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo;

q1 y q3, en cada aparición, son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4; q4, en cada aparición, es independientemente 2, 3, 4, o 5;

q5 y q6, en cada aparición, son cada uno independientemente 1,2,3, 4, 5, o 6; y el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Re, Rf, y Rh, están cada uno no sustituidos o sustituidos independientemente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo Ci-C4, halógeno, -OH, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquilo Ci-C4;

con la condición de que cuando Rx es -(CR1aR1b)qi-A1, R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y A1 es ORa en donde Ra es G 1d, en ese caso G1d es distinto de fenilo; y con la condición adicional de que cuando Rx es -(CR1aR1b)qi-A1, R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y A1 es OC()Ra, en ese caso Ra es distinto de alquilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde

R1 es un grupo arilo sustituido por un grupo Rx y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos RY;

Rx es -(CR1aR1b)qi-A1 o alquenilo sustituido con un grupo A2; y 9

cada Ry, si está presente, es independientemente alquilo, -CN, haloalquilo, -OH, -(alquilo Ci-C4), o halógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-i) o una sal, solvato, sal de un solvato, o

una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables,

en donde z es , 1,2, 3, o 4, el anillo A, Rx, y Ry son los mostrados en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A tiene la fórmula (a), X1 es S, y R3 es alquilo C1-C4, haloalquilo, y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde

R21 es alquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4--aiquilo, -(CR2aR2b)q4--haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b; y Rx es -(CR1aR1b)qi-A1 o alquenilo sustituido con un grupo A2.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo Atiene la fórmula (b) y X2 es N(R1).

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde

R4 es alquilo o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido;

R5 es hidrógeno o halógeno; y R1 es alquilo Ci-C4.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R22 es alquilo, -(CRR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4--alquilo, -(CR2aR2b)q4- O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -(CR1aR1b)qi-A1

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 es G1a, y G1a es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o morfolinilo, en donde cada G1a está sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, hidroxialquilo, o -C()(alquilo), y cada G1a está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es alquenilo sustituido con un grupo A2.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 es -ORa.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 es -C()(Ra).

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos, en donde el Anillo A tiene la fórmula (d)

(d)

en donde

R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo;

R24 es alquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4--alqu¡lo, -(CRraR2b)q4--haloalqu¡lo, o -(CR2aR2b)q5-G2b; y Rx es -(CR1aR1b-A1 o alquenilo sustituido con un grupo A7

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, seleccionado de del grupo que consiste en

N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)benzamida;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-1-metil-2-pentil-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-¡l¡den]-2-(3-hidrox¡-3-metilbutil)-5- (tnfluorometil)benzamida;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-2-(c¡clopropilmetil)-1 -metil-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-il¡den]-2-[(1 E)-3-hidroxi-3-metilbut-1 -enil]-5- (trifluorometM)benzamida;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-2-(c¡clopropilmetil)-1 -metil-1,2-dih¡dro-3H-p¡razol-3-M¡den]-2-(3-hidroxi-3-met¡lbutil)-5- (tnfluorometN)benzamida;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(1 E)-3-hidroxi-3-metilbut-1-enil]-5- (tr¡fluorometil)benzam¡da;

N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(1 E)-3-hidroxi-3-metilbut-1-enil]-5- (trifluoromet¡l)benzam¡da;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-2-(c¡clobutilmetil)-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden]-2-(3-hidrox¡-3-metilbutil)-5- (tr¡fluorometil)benzam¡da;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-1-metil-2-propil-1,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbut¡l)-5- (tr¡fluorometil)benzam¡da;

N-[(3E)-5-terc-but¡l-2-(c¡clopropilmetil)-1 -metil-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(3-hidroxiazetidin-1 -il)metil]-5- (tr¡fluorometil)benzam¡da;

N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -il)metil]-5- (trifluoromet¡l)benzam¡da;

3-[2-({[(3E)-2-but¡l-5-terc-butil-1-metil-1,2-dih¡dro-3H-p¡razol-3-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluoromet¡l)fenil]propanoato de etilo;

N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(3-hidrox¡-3-metilazetidin-1 -il)metil]-5- (tnfluorometil)benzamlda;

N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1 -metil-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(3R)-3-h¡droxipirrolidin-1 -il]metil}-5- (trifluorometil)benzamlda;

N-[(3E)-5-terc-butil-2-(3-metoxipropil)-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(1 E)-3-hidroxi-3-metilbut-1-enil]-5- (trifluorometil)benzamlda;

N-[(3E)-5-terc-butil-2-(3-metox¡prop¡l)-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5- (trifluorometil)benzamlda; y

N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-t¡ad¡azol-2(3H)iliden]-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-5-(trifluorometil)benzamida;

N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butll-1,3,4-t¡ad¡azol-2(3H)iliden]-2-[(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metil]-5-

(trifluorometil)benzamlda;

N-[(2Z)-3-but¡l-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-but¡l-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-but¡l-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)benzamida; 1-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)bencil]azetidin-3-carboxilato de metilo;

N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)azetidin-1-il]metil}-5-

(trlfluorometil)benzamida;

[2-({[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]acetato de tere-butilo;

N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-5- (trlfluorometil)benzamida; y

N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]-5-

(trlfluorometil)benzamida.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, combinados con un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero que necesite tal tratamiento.

18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, cánceres del sistema ¡nmunológlco, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, dolor neuropático, dolor noclceptlvo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, o dolor por osteoartritis en un mamífero que necesite tal tratamiento. 19

19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso para proporcionar neuroprotección a un mamífero que necesite tal tratamiento.