Compuestos 7-(1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridina como inhibidores de Syk.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

X es O o NH;

R1 es alquilo C2-4, cicloalquiloC3-7, hidroxialquiloC2-4, alcoxiC1-2alquiloC1-4, trifluorometilalquiloC1-2 o bencilo; o una sal de éste.

Compuestos 7-(1H-p¡razol-4-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡na como inhibidores de Syk

La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos que tienen actividad frente a la tirosina quinasa del bazo (Syk), a procesos para su preparación, a formulaciones farmacéuticamente aceptables que los contienen y a su uso en terapia.

Syk es una tirosina quinasa no de receptor que está implicada en el acoplamiento de inmunoreceptores activados con eventos de señalización aguas abajo que median diversas respuestas celulares, incluyendo proliferación, diferenciación, y fagocitosis. Syk se expresa ampliamente en las células hematopoyéticas. Los inhibidores de Syk tienen actividades anti-inflamatorias e inmunomoduladoras potenciales. Inhiben la señalización mediada por Syk del receptor de Fe épsilon y gamma de IgG y receptor BCR, lo que resulta en la inhibición de la activación de mastocitos, macrófagos, y células B y respuestas inflamatorias relacionadas y daño tisular. De acuerdo con esto, los inhibidores de Syk han atraído el interés en varias áreas terapéuticas, incluyendo el tratamiento de artritis reumatoide, linfoma de células B y asma/rinitis.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad auto-inmune que afecta aproximadamente al 1% de la población. Se caracteriza por la inflamación de articulaciones articulares dando lugar a la destrucción debilitante del hueso y cartílago. Estudios clínicos recientes con rituximab, que causa a depleción reversible de células B, (J. C. W. Edwards ef a/. New Eng. J. Med., 2004, 350, 25: 2572-2581), han mostrado que tomar como diana la función de las células B es una estrategia terapéutica apropiada en enfermedades auto-inmunes tales como AR. El beneficio clínico se correlaciona con una reducción de anticuerpos anti-reactivos (o factor reumatoide) y estos estudios sugieren que la función de las células B y de hecho la producción de auto-anticuerpos son centrales para la patología en marcha en la enfermedad.

Los estudios usando células de ratones deficientes en la Syk han demostrado un papel no redundante de esta quinasa en la función de las células B. La deficiencia en Syk se caracteriza por un bloqueo en el desarrollo de las células B (M. Turner ef a/. Nature, 1995, 378: 298-302 y Cheng ef a/. Nature, 1995, 378: 303-306). Estos estudios, junto con estudios sobre células B maduras deficientes en Syk (Kurosaki ef a/. Immunol. Rev. 2000, 176:19-29), demuestran que Syk se requiere para la diferenciación y activación de las células B. Por lo tanto, la inhibición de Syk en pacientes con AR probablemente bloquee la función de las células B y por lo tanto reduzca la producción del factor reumatoide. Además del papel de Syk en la función de las células B, es relevante para el tratamiento de AR, el requerimiento de la actividad Syk en la señalización del receptor Fe (FcR). Se ha sugerido que la activación de FcR por complejos inmunes en AR contribuye a la liberación de múltiples mediadores pro-inflamatorios.

La contribución de procesos dependientes de Syk a la patología de AR ha sido revisada por Wong ef a/. (Expert Opinión Investigational Drugs, 2004, 13 (7): 743-762).

Se han publicado los resultados de un ensayo clínico de 12 semanas para el inhibidor de Syk R788 (fostamatinib disodio, Rigel): Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor: A twelve-week, randomized, placebo- controlled trial, Arthritis & Rheumatism, 58(11), 2008: 3309-3318.

Los inhibidores de Syk también pueden ser útiles en la terapia del cáncer, específicamente malignidades hemo, particularmente Linfomas No de Hodgkin incluyendo linfomas folicular (FL), de células del manto, de Burkitt y difuso de células B grandes (DLBCL).

Los estudios han mostrado que Syk está desregulada por sobreexpresión y/o activación constitutiva en una variedad de tumores de linfoma B primarios y también en líneas celulares de linfoma B. Syk, a través de la ruta PI3K/AKT, la ruta PLD y señalización independiente de AKT, activa mTOR (diana de mamíferos de rapamicina) que a su vez incrementa la supervivencia y proliferación de las células B. La inhibición de Syk, /n v/fro, resulta en activación disminuida de mTOR y una reducción de la clonicidad en células FL. La inhibición de Syk quinasa con curcumina en un modelo murino de linfoma B (BKS-2) proporcionó una reducción significativa de carga tumoral según se mide por el número total de esplenocitos (Leseux L. ef a/. Blood 15 dic. 2006, 108(13): 4156-4162 y Gururajan M. ef a/. Journal oflmmunology, 2007, 178: 111-121).

Los resultados de un ensayo clínico de Fase 2 de R788 (fostamatinib disodio) en pacientes con linfoma no de Hodgkin de células B (NHL) con recaída o refractario muestran que el compuesto se tolera bien por estos pacientes, así como un beneficio terapéutico en pacientes que padecen linfoma difuso de Células B grandes (DLBCL) y leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL). A pesar del hecho de que los pacientes incluidos en este estudio tenían enfermedad avanzada y el tratamiento con terapias comercializadas había fracasado, un número significativo de ellos fueron particularmente capaces de responder a inhibición de Syk con R788 ( www.Rigel.com ; Friedberg J. W. ef a/. Blood, 1 abril 2010; 115(13): 2578-85).

Los inhibidores de Syk también pueden ser útiles en el tratamiento de asma y rinitis ya que son importantes en la transducción de las señales celulares aguas abajo asociadas con el entrecruzamiento de receptores FceR1 y/o FcyR1, y están posicionados temprano en la cascada de señalización. En los mastocitos, por ejemplo, la secuencia

temprana de la señalización de FceR1 después del entrecruzamiento del alérgeno de complejos receptor-lgE implica en primer lugar a Lyn (una tirosina quinasa de la familia Src) y después Syk.

La rinitis y asma alérgicas son enfermedades asociadas con reacciones de hipersensibilidad y eventos inflamatorios que implican una multitud de tipos celulares incluyendo mastocitos, eosinófilos, células T y células dendríticas. Después de la exposición al alérgeno, los receptores de inmunoglobulina de alta afinidad para IgE (FcsR1) e IgG (FcyR1) se entrecruzan y activan procesos aguas abajo en los mastocitos y otros tipos celulares dando lugar a la liberación de mediadores pro-inflamatorios y espasmógenos de las vías aéreas. En el mastocito, por ejemplo, el entrecruzamiento del receptor de IgE por el alérgeno da lugar a la liberación de mediadores incluyendo histamina de gránulos pre-formados, así como la síntesis y liberación de mediadores lipidíeos recién sintetizados incluyendo prostaglandinas y leucotrienos.

Se mostró que el inhibidor de Syk R112 (Rigel), dosificado intranasalmente en un estudio de fase l/ll para el tratamiento de rinitis alérgica, proporcionaba una disminución estadísticamente significativa en PGD2, un mediador inmune clave que está altamente correlacionado con mejoras en la rinorrea alérgica, así como es seguro a lo largo de un intervalo de indicadores, proporcionando así la primera evidencia para la seguridad y eficacia clínica de un inhibidor de Syk tópico (véase Meltzer E. O. ef a/. "An intranasal Syk kinase inhibitor (R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment"; Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2005, 115(4): 791- 796). En un estudio clínico de fase II adicional, para rinitis alérgica, se mostró sin embargo que R112 tiene una ausencia de eficacia frente a placebo ( www.clinicaltrials.gov Identificador NCT0015089).

La urticaria aguda y crónica son enfermedades de la piel comunes que se piensa que afectan aproximadamente al 25% de la población total en los EEUU (véase "New concepts in chronic urticaria"; Current Opinions in Immunology, 2008, 20: 709-716). Aunque la urticaria puede desencadenarse por reacciones alérgicas, muchos casos tienen una etiología que no está clara. La urticaria espontánea crónica se define cuando están presentes pápulas ampliamente diseminadas durante más de 6 semanas. Existen muchas similitudes patológicas en los pacientes con urticaria crónica, en términos de la magnitud de las pápulas en la piel, con reacciones de desgranulación de mastocitos y basófilos inducidas por alérgeno mediante la activación de IgE. Aproximadamente el 40% de los pacientes con urticaria espontánea crónica contienen auto-anticuerpos IgG séricos dirigidos a IgE o el receptor de IgE (Receptor Fe Épsilon) y se piensa que éstos dirigen la liberación de la histamina y otros mediadores a través de la desgranulación de mastocitos y basófilos. Los inhibidores de Syk inhibirían la respuesta de señalización posterior a la activación de Fe Épsilon mediada por IgE e inhibirían la liberación de... [Seguir leyendo]

O

en la que:

Xes Oo NH;

es alquilo C2-4, c¡cloalqu¡loC3-7, hldrox¡alquiloC2-4, alcox¡Ci.2alqu¡loCi-4, trifluorometllalqulloCi-2 o bencilo; o una sal de éste.

2. Un compuesto o sal de éste según la reivindicación 1 en el que X es NH.

3. Un compuesto o sal de éste según la reivindicación 1 ó 2 en el que es alquilo C2-4, cicloalqu¡loC3-7 o alcox¡Ci-2alqulloCi-4.

4. Un compuesto o sal de éste según la reivindicación 1 en el que R^ es etilo, f-butilo, -CH2OCH3, -CH2C(CH3)20H, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, bencilo o ciclopentllo.

5. Un compuesto o sal de éste según la reivindicación 4 en el que R^ es f-butilo.

6. Un compuesto o sal de éste según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 7-(1-etil-1H-p¡razol-4-¡l)-/V-{[(3S)-3-fluoro-3-piperidinil]metil}-1,6-naftiridin-5-amina; 7-[1-(1,1-dimetilet¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-/\/-{[(3S)-3-fluoro-3-piper¡d¡nil]metil}-1,6-naftiridin-5-amina; /V-{[(3S)-3-fluoro-3-p¡per¡din¡l]met¡l}-7-{1-[(metiloxi)metil]-1/-/-p¡razol-4-il}-1,6-naftiridin-5-amina; 7-(1-et¡l-1/-/-pirazol-4-¡l)-5-({[(3S)-3-f]uoro-3-piperidinil]metil}oxi)-1,6-naftiridina;

1- {4-[5-({[(3S)-3-fluoro-3-p¡per¡d¡nil]metil}amino)-1,6-naftiridin-7-il]-1/-/-pirazol-1-il}-2-metil-2-propanol;

2- {4-[5-({[(3S)-3-fluoro-3-p¡per¡d¡nil]met¡l}amino)-1,6-naftiridin-7-il]-1/-/-pirazol-1-il}etanol; /V-{[(3S)-3-fluoro-3-p¡per¡d¡n¡l]met¡l}-7-{1-[2-(metilox¡)et¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; 7-(1-ciclopentil-1/-/-pirazol-4-il)-/\/-[(3-f]uoro-3-piperidinil)metil]-1,6-naftirid¡n-5-amina; /V-[(3-fluoro-3-p¡peridinil)metil]-7-[1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naftirid¡n-5-am¡na; /V-{[(3S)-3-fluoro-3-p¡per¡d¡n¡l]met¡l}-7-[1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; /V-{[(3R)-3-fluoro-3-p¡per¡d¡n¡l]met¡l}-7-[1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; /V-[(3-fluoro-3-piper¡d¡n¡l)met¡l]-7-[1-(fen¡lmet¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; /V-{[3-fluoro-3-piper¡d¡n¡l]met¡l}-7-[1-(1-met¡let¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; /V-{[(3S)-3-fluoro-3-p¡per¡din¡l]met¡l}-7-[1-(1-met¡let¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; y /V-{[(3R)-3-fluoro-3-piper¡d¡n¡l]met¡l}-7-[1-(1-met¡let¡l)-1/-/-p¡razol-4-¡l]-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na; y sales de éstos.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 7-[1-(1,1-dimet¡let¡l)-1H-p¡razol-4-¡i]-/V-{[(3S)-3-fiuoro-3- piper¡d¡n¡l]metil}-1,6-naft¡r¡d¡n-5-am¡na

F

o una sal de éste.

8. Un compuesto o sal de éste según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se define en la reivindicación 8, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se define en la reivindicación 8, para uso en terapia.

11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste como se define en la reivindicación 8, para uso en el tratamiento de una afección autoinmune.

12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso según la reivindicación 11, en el que la afección autoinmune es artritis reumatoide.

13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste como se define en la reivindicación 8, para uso en el tratamiento de urticaria espontánea crónica.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste como se define en la reivindicación 8, para uso en el tratamiento de cáncer.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso según la reivindicación 14, en el que el cáncer se selecciona de malignidades hemo, particularmente Linfomas No Hodgkin incluyendo folicular (FL), de células del manto, linfoma linfocítico pequeño/linfoma linfocítico crónico (SLL/CLL), linfomas de Burkitt y difuso de células B grandes (DLBCL).

16. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste como se define en la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección autoinmune.

17. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste como se define en la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

18. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste como se define en la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o trastorno alérgico.