Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida.

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

1-[({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,

4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

(2S)-1-({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)-3-metoxi propan-2-ol,

1-({[2-(1 (1S)-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-({2-[(1S)-8-metoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)propan-2-ol,

1-[({2-[(1R)-7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

(2S)-1-metoxi-3-[(2-oxo-2-{1 (1S)-[2-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol,

1-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxo propil]amino}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}propan-2-ol,

(2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol,

(2S)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol,

(2R)-1-({2-oxo-2-[(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etil}amino)propan-2-ol,

1-[({2-[7-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-({[2-(1-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-[({2-[5-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[1-(metoximetil)-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

(1S,2S)-2-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisaquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1,3-diol,

1-({(2R)-2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-il}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol,

1-({[2-(3',4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1,1'-isoquinolin]-2'-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol,

(2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-etil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol,

1-({[2-(6-fluoro-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1,1-diciclopropil-2-({2-[6-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)etanol,

1-({[2-(1-terc-butil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-({[2-(1-isopropil-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-({[2-(6-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-[({2-[1-(metoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-({[2-(5-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-[({2-[5-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[8-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[1-(etoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, y

(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)ciclopentanol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/059287.

Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-11, Nihonbashi-Honcho 2-chome Chuo-ku, Tokyo 103-8411 JAPON.

Inventor/es: SHISHIKURA, JUN-ICHI, INOUE, MAKOTO, YOKOYAMA, KAZUHIRO, YONEZAWA,Koichi, OGIYAMA,TAKASHI, YAMAKI,SUSUMU, KAKIMOTO,SHUICHIROU, OKADA,HIDETSUGU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4355 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4747 A61K 31/00 […] › condensados en espiro.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P13/10 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de la vejiga.
  • A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P25/06 A61P 25/00 […] › Agentes contra la migraña.
  • A61P25/10 A61P 25/00 […] › para el tratamiento del pequeño mal.
  • A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
  • A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D217/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D217/14 C07D 217/00 […] › radicales diferentes al aralquilo.
  • C07D217/16 C07D 217/00 […] › sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D221/20 C07D […] › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Sistemas cíclicos espirocondensados.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D491/056 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con al menos dos átomos de oxígeno como heteroátomos del ciclo que contiene oxígeno.

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Fragmento de la descripción:

Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida

Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento y a un compuesto especificado de tetrahidroisoquinolina 1sustituida que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor, los síntomas abdominales, el estreñimiento espástico y el síndrome del intestino irritable.

Técnica anterior

El dolor es un importante mecanismo biológico de defensa que refleja la adición de cualquier invasión a organismos. Cuando el dolor o la disestesia permanecen todavía incluso después de que se han curado los daños tisulares o enfermedades responsables del inicio del dolor, dicha afección se reconoce como una enfermedad. El dolor se clasifica en general como dolor nociceptivo y dolor neuropático. El como dolor nociceptivo incluye el dolor causado por la inflamación tisular, compresión neural inducida por cáncer o similares (dolor inflamatorio, dolor por cáncer etc.) . Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o los opioides son terapéuticamente eficaces para el tratamiento del dolor nociceptivo.

Por otro lado, el dolor neuropático es un dolor crónico causado por daños o compresión del tejido nervioso o similares. Entre los síntomas del dolor neuropático se incluyen disestesia desagradable, tal como el dolor espontáneo continuo o repentino, entumecimiento, sensación de ardor, dolor de ser cortado en pedazos pequeños y dolor punzante; una afección que es una respuesta dolorosa a un estímulo débil que normalmente no es doloroso (hiperalgesia) ; dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor (alodinia) , tal como el causado por el contacto con ropas o cambios de temperatura; y similares. Enfermedades específicas de dolor neuropático incluyen neuralgia del trigémino; síndrome del dolor regional complejo, síndrome de la cirugía postespinal, dolor por el miembro fantasma, dolor por lesión en el plexo braquial, dolor por lesión en la médula espinal, dolor postictus, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuropatía inducida por el VIH y algunos casos adicionales de dolor por cáncer y lumbalgia sobre los que los efectos analgésicos de los opioides no se ejercen suficientemente, además de la neuropatía inducida por fármacos anticancerosos y por fármacos anti-VIH.

El dolor neuropático se conoce como dolor sobre el cual los AINE o los opioides que son eficaces sobre el dolor nociceptivo exhiben dificultades para ser terapéuticamente eficaces. En la práctica de la terapia con fármacos, el alivio del dolor se efectúa mediante cánnabis, crema de capsaicina o administración intraespinal de opioides, así como mediante la administración de antidepresivos (duloxetina, amtriptilina etc.) , fármacos antiepilépticos (pregabalina, carbamazepina etc.) o analgésicos locales (mexiletina, etc.) . Por desgracia, los efectos de estos fármacos son limitados, ya que muchos dolores neuropáticos se desarrollan por un solapamiento de múltiples causas patogénicas y cada paciente individual tiene diferentes antecedentes de enfermedades. Adicionalmente también existen problemas asociados con efectos secundarios inherentes de fármacos individuales. Con este fin, existe una fuerte necesidad de un agente contra el dolor neuropático que tiene un espectro analgésico más potente y más amplio y menos efectos secundarios.

El síndrome del intestino irritable (SII) es un síndrome que produce síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal y anomalías en las heces, tales como diarrea y urgencia en la defecación, y estreñimiento o dificultades para defecar, debido a la disfunción del tracto digestivo inferior alrededor del intestino grueso, a pesar de que no se ha producido ninguna alteración orgánica tal como inflamación y tumor. Dependiendo de los hábitos intestinales predominantes, el SII se subclasifica en general en SII de tipo diarrea (SII-D) , SII de tipo estreñimiento (SII-E) y SII de tipo mixto (SII-M) con diarrea alterna con estreñimiento (Gastroenterology 130: 1377 90, 1480 -91 (2006) ) . Como terapia de medicación para el SII se pueden mencionar los fármacos anticolinérgicos para el dolor abdominal, los antidepresivos tricíclicos (ATC) para mejorar el umbral del dolor disminuido del tracto digestivo y, en el caso de alteraciones de los movimientos intestinales, antidiarreicos o remedios intestinales para la diarrea y sales catárticas para el estreñimiento, que simplemente son terapias alopáticas y, también, sus efectos son inciertos (síndrome del intestino irritable ~ Comunicación entre el cerebro y los intestinos (ISBN4 -521 -67671 -5, 2006) ) .

Como fármacos que están atrayendo recientemente la atención, alosetrón, que es un antagonista del receptor 5-HT3 y tegaserod, que es un agonista del receptor 5-HT4, se usan para el SII-D y el SII-E, respectivamente. No obstante, el uso de alosetrón está limitado debido a la incidencia de estreñimiento en del 30 % al 35 % de los pacientes, junto con efectos secundarios graves de colitis isquémica (incluida la muerte) , aunque exhibe una tasa de mejora comparativamente alta del 40 % al 60 % para los síntomas abdominales y la diarrea (Drug Today 36: 595 -607 (2000) , información de la FDA sobre lotronex, nota de prensa de GlaxoSmithKline) . Además, se dice que tegaserod tiene poco efecto sobre los síntomas abdominales debido a que tiene pocos efectos de alivio del estreñimiento, lo que puede dar lugar al riesgo de taquifilaxia (fenómeno de producir resistencia a un fármaco tras varias dosis durante un periodo de tiempo corto) (Clinical Therapeutics 25: 1952 -1974 (2003) ) . Además, una aplicación de tegaserod también está fuertemente limitada en términos de efectos secundarios debido a tener efectos secundarios

sobre el sistema circulatorio (información de la FDA sobre zelnorm, nota de prensa de Novartis) .

Se sabe que los opioides, como la morfina, que se han usado habitualmente como fármacos para aliviar el dolor, producen una disfunción grave del tracto digestivo, incluyendo estreñimiento, que se denomina disfunción intestinal por opioides (DIO) . Entre los síntomas de la DIO, el inicio del estreñimiento es muy alto sin crear resistencia al fármaco, al contrario que otros efectos secundarios en el sistema nervioso central inducidos por opioides, por lo que es necesario adoptar las medidas adecuadas para tratar con la situación (American J. Surger y 182: 11S-18S (2001) , Jpn. Cancer Chemother. 32: 1377 -1383 (2005) ) . Por estas razones, en el tratamiento con opioides en particular con pacientes con dolor por cáncer, es esencial un tratamiento profiláctico combinado con un agente laxante desde el principio de la administración de un fármaco opioide, pero no es fácil controlar la defecación por medio del agente laxante (Drugs 63: 649 -671 (2003) , Pharmacotherapy 22: 240 -250 (2002) ) .

El tracto digestivo está provisto de una red nerviosa independiente denominada el sistema nervioso entérico. En el sistema nervioso entérico hay varios tipos de beironas y son responsables de dirigir las respectivas funciones del tracto digestivo. Entre estas neuronas, las neuronas aferentes primarias intrínsecas (NAPI) son neuronas que reciben principalmente los cambios en la luz del tracto digestivo. Las NAPI detectan cambios físicos o químicos en la luz del tracto digestivo y transmiten la información a las neuronas motoras o neuronas sensoriales. Por tanto, los fármacos que alteran la actividad de las NAPI producen cambios en la función del tracto digestivo, denominado movimiento peristáltico o percepción visceral (Progress in Neurobiol. 54: 1 -18 (1998) ) . Adicionalmente, a partir del hecho de que el canal de Ca2+ de tipo N expresado en las NAPI contribuye a la actividad de las NAPI (J. Comp. Neurol. 409: 85 -104 (1999) ) , se puede considerar que un compuesto que bloquea los canales de Ca2+ de tipo N sería útil para enfermedades funcionales del tracto digestivo alterando las funciones del tracto digestivo.

Además, se sabe que las señales de dolor abdominal, como el dolor somático, viajan al cerebro a través del ganglio de la raíz posterior (GRP) y la médula espinal (Neurogastroentel. Motil. 16: 113 -124 (2004) ) . Esta vía de señalización está hipersensibilizada en los pacientes de SII, lo que sugiere apariciones significativas de síntomas abdominales (Gut 53: 1465 -1470 (2004) ) . Por tanto, se ha previsto que un bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N implicados en esta vía de señalización del dolor sería un agente terapéutico eficaz contra los síntomas abdominales del SII. De hecho, se ha notificado que la gabapentina o la pregabalina, que es un ligando de la subunidad α2δ de los canales de Ca2+, ejerce... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

1-[ ({2-[ (1S) -1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, (2S) -1- ({2-[ (1S) -1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) -3-metoxi propan-2-ol, 1- ({[2- (1 (1S) -isopropil-6-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, (2R) -1- ({2-[ (1S) -8-metoxi-1-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) propan-2-ol, 1-[ ({2-[ (1R) -7-etil-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, (2S) -1-metoxi-3-[ (2-oxo-2-{1 (1S) -[2- (trifluorometil) bencil]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il}etil) amino]propan-2-ol, 1- ({[3- (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-oxo propil]amino}metil) ciclohexanol, (2R) -1-{[2- (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}propan-2-ol, (2R) -1-[ (2-oxo-2-{1-[2- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il}etil) amino]propan-2-ol, (2S) -1-{[2- (1-ciclohexil-7-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol,

(2R) -1- ({2-oxo-2-[ (1S) -1-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]etil}amino) propan-2-ol, 1-[ ({2-[7-fluoro-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1-[ ({2-[7-etil-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1- ({[2- (1-isopropil-6-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1-[ ({2-[5-metoxi-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1-[ ({2-[1- (metoximetil) -6-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, (1S, 2S) -2-{[2- (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisaquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1, 3-diol, 1- ({ (2R) -2-[ (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) carbonil]pirrolidin-1-il}metil) ciclohexanol, (2R) -1-{[2- (1-ciclohexil-1-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1- ({[2- (3', 4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1, 1'-isoquinolin]-2'-il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol,

(2R) -1-[ (2-oxo-2-{1-[2- (trifluorometoxi) fenil]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il}etil) amino]propan-2-ol, (2R) -1-{[2- (1-ciclohexil-7-etil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1- ({[2- (6-fluoro-1-isopropil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1, 1-diciclopropil-2- ({2-[6-fluoro-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) etanol, 1- ({[2- (1-terc-butil-8-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1- ({[2- (1-isopropil-6-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1- ({[2- (6-fluoro-1-propil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1-[ ({2-[1- (metoximetil) -7-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1- ({[2- (5-fluoro-1-propil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1-[ ({2-[5-fluoro-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol,

1-[ ({2-[8-metoxi-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1-[ ({2-[1- (etoximetil) -7-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, y (1R, 2S) -2- ({2-

 

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