Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida.

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

1-[({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,

4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

(2S)-1-({2-[(1S)-1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)-3-metoxi propan-2-ol,

1-({[2-(1 (1S)-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-({2-[(1S)-8-metoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)propan-2-ol,

1-[({2-[(1R)-7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

(2S)-1-metoxi-3-[(2-oxo-2-{1 (1S)-[2-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol,

1-({[3-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxo propil]amino}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}propan-2-ol,

(2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol,

(2S)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol,

(2R)-1-({2-oxo-2-[(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etil}amino)propan-2-ol,

1-[({2-[7-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[7-etil-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-({[2-(1-isopropil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-[({2-[5-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[1-(metoximetil)-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

(1S,2S)-2-{[2-(1-ciclohexil-3,4-dihidroisaquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1,3-diol,

1-({(2R)-2-[(1-ciclohexil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]pirrolidin-1-il}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol,

1-({[2-(3',4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1,1'-isoquinolin]-2'-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

(2R)-1-[(2-oxo-2-{1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}etil)amino]propan-2-ol,

(2R)-1-{[2-(1-ciclohexil-7-etil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}-propan-2-ol,

1-({[2-(6-fluoro-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1,1-diciclopropil-2-({2-[6-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)etanol,

1-({[2-(1-terc-butil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-({[2-(1-isopropil-6-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-({[2-(6-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-[({2-[1-(metoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-({[2-(5-fluoro-1-propil-3,4-dihidroisoquinolin-2(H)-il)-2-oxoetil]amino}metil)ciclohexanol,

1-[({2-[5-fluoro-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[8-metoxi-1-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol,

1-[({2-[1-(etoximetil)-7-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)metil]ciclohexanol, y

(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}amino)ciclopentanol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida

Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento y a un compuesto especificado de tetrahidroisoquinolina 1sustituida que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor, los síntomas abdominales, el estreñimiento espástico y el síndrome del intestino irritable.

Técnica anterior

El dolor es un importante mecanismo biológico de defensa que refleja la adición de cualquier invasión a organismos. Cuando el dolor o la disestesia permanecen todavía incluso después de que se han curado los daños tisulares o enfermedades responsables del inicio del dolor, dicha afección se reconoce como una enfermedad. El dolor se clasifica en general como dolor nociceptivo y dolor neuropático. El como dolor nociceptivo incluye el dolor causado por la inflamación tisular, compresión neural inducida por cáncer o similares (dolor inflamatorio, dolor por cáncer etc.) . Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o los opioides son terapéuticamente eficaces para el tratamiento del dolor nociceptivo.

Por otro lado, el dolor neuropático es un dolor crónico causado por daños o compresión del tejido nervioso o similares. Entre los síntomas del dolor neuropático se incluyen disestesia desagradable, tal como el dolor espontáneo continuo o repentino, entumecimiento, sensación de ardor, dolor de ser cortado en pedazos pequeños y dolor punzante; una afección que es una respuesta dolorosa a un estímulo débil que normalmente no es doloroso (hiperalgesia) ; dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor (alodinia) , tal como el causado por el contacto con ropas o cambios de temperatura; y similares. Enfermedades específicas de dolor neuropático incluyen neuralgia del trigémino; síndrome del dolor regional complejo, síndrome de la cirugía postespinal, dolor por el miembro fantasma, dolor por lesión en el plexo braquial, dolor por lesión en la médula espinal, dolor postictus, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuropatía inducida por el VIH y algunos casos adicionales de dolor por cáncer y lumbalgia sobre los que los efectos analgésicos de los opioides no se ejercen suficientemente, además de la neuropatía inducida por fármacos anticancerosos y por fármacos anti-VIH.

El dolor neuropático se conoce como dolor sobre el cual los AINE o los opioides que son eficaces sobre el dolor nociceptivo exhiben dificultades para ser terapéuticamente eficaces. En la práctica de la terapia con fármacos, el alivio del dolor se efectúa mediante cánnabis, crema de capsaicina o administración intraespinal de opioides, así como mediante la administración de antidepresivos (duloxetina, amtriptilina etc.) , fármacos antiepilépticos (pregabalina, carbamazepina etc.) o analgésicos locales (mexiletina, etc.) . Por desgracia, los efectos de estos fármacos son limitados, ya que muchos dolores neuropáticos se desarrollan por un solapamiento de múltiples causas patogénicas y cada paciente individual tiene diferentes antecedentes de enfermedades. Adicionalmente también existen problemas asociados con efectos secundarios inherentes de fármacos individuales. Con este fin, existe una fuerte necesidad de un agente contra el dolor neuropático que tiene un espectro analgésico más potente y más amplio y menos efectos secundarios.

El síndrome del intestino irritable (SII) es un síndrome que produce síntomas abdominales tales como dolor abdominal y distensión abdominal y anomalías en las heces, tales como diarrea y urgencia en la defecación, y estreñimiento o dificultades para defecar, debido a la disfunción del tracto digestivo inferior alrededor del intestino grueso, a pesar de que no se ha producido ninguna alteración orgánica tal como inflamación y tumor. Dependiendo de los hábitos intestinales predominantes, el SII se subclasifica en general en SII de tipo diarrea (SII-D) , SII de tipo estreñimiento (SII-E) y SII de tipo mixto (SII-M) con diarrea alterna con estreñimiento (Gastroenterology 130: 1377 90, 1480 -91 (2006) ) . Como terapia de medicación para el SII se pueden mencionar los fármacos anticolinérgicos para el dolor abdominal, los antidepresivos tricíclicos (ATC) para mejorar el umbral del dolor disminuido del tracto digestivo y, en el caso de alteraciones de los movimientos intestinales, antidiarreicos o remedios intestinales para la diarrea y sales catárticas para el estreñimiento, que simplemente son terapias alopáticas y, también, sus efectos son inciertos (síndrome del intestino irritable ~ Comunicación entre el cerebro y los intestinos (ISBN4 -521 -67671 -5, 2006) ) .

Como fármacos que están atrayendo recientemente la atención, alosetrón, que es un antagonista del receptor 5-HT3 y tegaserod, que es un agonista del receptor 5-HT4, se usan para el SII-D y el SII-E, respectivamente. No obstante, el uso de alosetrón está limitado debido a la incidencia de estreñimiento en del 30 % al 35 % de los pacientes, junto con efectos secundarios graves de colitis isquémica (incluida la muerte) , aunque exhibe una tasa de mejora comparativamente alta del 40 % al 60 % para los síntomas abdominales y la diarrea (Drug Today 36: 595 -607 (2000) , información de la FDA sobre lotronex, nota de prensa de GlaxoSmithKline) . Además, se dice que tegaserod tiene poco efecto sobre los síntomas abdominales debido a que tiene pocos efectos de alivio del estreñimiento, lo que puede dar lugar al riesgo de taquifilaxia (fenómeno de producir resistencia a un fármaco tras varias dosis durante un periodo de tiempo corto) (Clinical Therapeutics 25: 1952 -1974 (2003) ) . Además, una aplicación de tegaserod también está fuertemente limitada en términos de efectos secundarios debido a tener efectos secundarios

sobre el sistema circulatorio (información de la FDA sobre zelnorm, nota de prensa de Novartis) .

Se sabe que los opioides, como la morfina, que se han usado habitualmente como fármacos para aliviar el dolor, producen una disfunción grave del tracto digestivo, incluyendo estreñimiento, que se denomina disfunción intestinal por opioides (DIO) . Entre los síntomas de la DIO, el inicio del estreñimiento es muy alto sin crear resistencia al fármaco, al contrario que otros efectos secundarios en el sistema nervioso central inducidos por opioides, por lo que es necesario adoptar las medidas adecuadas para tratar con la situación (American J. Surger y 182: 11S-18S (2001) , Jpn. Cancer Chemother. 32: 1377 -1383 (2005) ) . Por estas razones, en el tratamiento con opioides en particular con pacientes con dolor por cáncer, es esencial un tratamiento profiláctico combinado con un agente laxante desde el principio de la administración de un fármaco opioide, pero no es fácil controlar la defecación por medio del agente laxante (Drugs 63: 649 -671 (2003) , Pharmacotherapy 22: 240 -250 (2002) ) .

El tracto digestivo está provisto de una red nerviosa independiente denominada el sistema nervioso entérico. En el sistema nervioso entérico hay varios tipos de beironas y son responsables de dirigir las respectivas funciones del tracto digestivo. Entre estas neuronas, las neuronas aferentes primarias intrínsecas (NAPI) son neuronas que reciben principalmente los cambios en la luz del tracto digestivo. Las NAPI detectan cambios físicos o químicos en la luz del tracto digestivo y transmiten la información a las neuronas motoras o neuronas sensoriales. Por tanto, los fármacos que alteran la actividad de las NAPI producen cambios en la función del tracto digestivo, denominado movimiento peristáltico o percepción visceral (Progress in Neurobiol. 54: 1 -18 (1998) ) . Adicionalmente, a partir del hecho de que el canal de Ca2+ de tipo N expresado en las NAPI contribuye a la actividad de las NAPI (J. Comp. Neurol. 409: 85 -104 (1999) ) , se puede considerar que un compuesto que bloquea los canales de Ca2+ de tipo N sería útil para enfermedades funcionales del tracto digestivo alterando las funciones del tracto digestivo.

Además, se sabe que las señales de dolor abdominal, como el dolor somático, viajan al cerebro a través del ganglio de la raíz posterior (GRP) y la médula espinal (Neurogastroentel. Motil. 16: 113 -124 (2004) ) . Esta vía de señalización está hipersensibilizada en los pacientes de SII, lo que sugiere apariciones significativas de síntomas abdominales (Gut 53: 1465 -1470 (2004) ) . Por tanto, se ha previsto que un bloqueante de los canales de Ca2+ de tipo N implicados en esta vía de señalización del dolor sería un agente terapéutico eficaz contra los síntomas abdominales del SII. De hecho, se ha notificado que la gabapentina o la pregabalina, que es un ligando de la subunidad α2δ de los canales de Ca2+, ejerce... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

1-[ ({2-[ (1S) -1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, (2S) -1- ({2-[ (1S) -1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) -3-metoxi propan-2-ol, 1- ({[2- (1 (1S) -isopropil-6-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, (2R) -1- ({2-[ (1S) -8-metoxi-1-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) propan-2-ol, 1-[ ({2-[ (1R) -7-etil-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, (2S) -1-metoxi-3-[ (2-oxo-2-{1 (1S) -[2- (trifluorometil) bencil]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il}etil) amino]propan-2-ol, 1- ({[3- (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-oxo propil]amino}metil) ciclohexanol, (2R) -1-{[2- (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}propan-2-ol, (2R) -1-[ (2-oxo-2-{1-[2- (trifluorometil) fenil]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il}etil) amino]propan-2-ol, (2S) -1-{[2- (1-ciclohexil-7-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-3-metoxi propan-2-ol,

(2R) -1- ({2-oxo-2-[ (1S) -1-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]etil}amino) propan-2-ol, 1-[ ({2-[7-fluoro-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1-[ ({2-[7-etil-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1- ({[2- (1-isopropil-6-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1-[ ({2-[5-metoxi-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1-[ ({2-[1- (metoximetil) -6-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, (1S, 2S) -2-{[2- (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisaquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-1-fenil propano-1, 3-diol, 1- ({ (2R) -2-[ (1-ciclohexil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) carbonil]pirrolidin-1-il}metil) ciclohexanol, (2R) -1-{[2- (1-ciclohexil-1-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1- ({[2- (3', 4'-dihidro-2'H-espiro [ciclohexano-1, 1'-isoquinolin]-2'-il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol,

(2R) -1-[ (2-oxo-2-{1-[2- (trifluorometoxi) fenil]-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il}etil) amino]propan-2-ol, (2R) -1-{[2- (1-ciclohexil-7-etil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}-propan-2-ol, 1- ({[2- (6-fluoro-1-isopropil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1, 1-diciclopropil-2- ({2-[6-fluoro-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) etanol, 1- ({[2- (1-terc-butil-8-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1- ({[2- (1-isopropil-6-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1- ({[2- (6-fluoro-1-propil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1-[ ({2-[1- (metoximetil) -7-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1- ({[2- (5-fluoro-1-propil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (H) -il) -2-oxoetil]amino}metil) ciclohexanol, 1-[ ({2-[5-fluoro-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol,

1-[ ({2-[8-metoxi-1- (metoximetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, 1-[ ({2-[1- (etoximetil) -7-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il]-2-oxoetil}amino) metil]ciclohexanol, y (1R, 2S) -2- ({2-