Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo.

Un compuesto representado por la Fórmula (I)**Fórmula**

en donde

es la siguiente Fórmula (a)**Fórmula**

n es un número entero de 1 a 3;

R1 es alquilo C1-C6 -C(O)-NR3R4;

uno de R3 y R4 10 es un hidrógeno, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 en combinación opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, heterociclo que contiene nitrógeno saturado que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, fenoxi o benciloxi;

R2 es hidrógeno o halógeno;

Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, hidroxilo, alcanoilamino C2-C6 o ciano

X es O o S;

Y es CH2, C(CH3)2, O, o S; y

Z es CH o N o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a una invención de un compuesto que es un agonista del receptor ORL-1 útil en el campo farmacéutico o una sal del mismo, o un medicamento que lo contiene.

Antecedentes de la técnica

El receptor ORL-1 (receptor opioide tipo 1) (véase el documento no patente 1, documento no patente 2) es un receptor encontrado en 1994 como el cuarto receptor opioide después de los receptores 6, k y p, y tiene aproximadamente el 6% de homología de la secuencia de aminoácidos con otros receptores opioides. Sin embargo, es claramente diferente de otros receptores opioides en que no está unido a naloxona, que es un antagonista de receptor opioide no selectivo (véase el documento no patente 2). Aunque el receptor ORL-1 también se expresa en órganos periféricos tales como intestino, bazo y similares, está ampliamente distribuido principalmente en el sistema nervioso central, y altamente expresado densamente particularmente en la corteza cerebral, hipocampo, hipotálamo, amígdala y médula espinal (véase el documento no patente 3, documento no patente 4).

En 1995, se identificaron secuencialmente ligandos endógenos para receptores ORL-1 por grupos de investigación en Francia y Suiza, y se nombraron como nociceptina (véase el documento no patente 5) y orfanina FQ (véase el documento no patente 6). La nociceptina se presenta por ser un péptido que consiste en 17 aminoácidos, que juega un papel importante en las funciones nerviosas centrales tales como aprendizaje, memoria, ansiedad y estrés (véase el documento no patente 7).

Para ser específicos, se ha presentado que la inyección de una cantidad traza de nociceptina en el hipocampo de rata induce un trastorno del aprendizaje en un ensayo de aprendizaje de laberinto de agua (véase el documento no patente 8), y ese ratón genéticamente deficiente en receptor de nociceptina rápidamente adquiere el conocimiento en un ensayo de aprendizaje de laberinto de agua en comparación con un ratón normal (tipo salvaje) y que el ratón genéticamente deficiente muestra potenciación mejorada a largo plazo (LTP) en el hipocampo en comparación con el ratón normal (véase el documento de no patente 9). Por tanto, la nociceptina se considera que actúa de forma supresora en la función de memoria-aprendizaje. Además, se ha presentado que la administración de nociceptina al ventrículo del cerebro de rata proporciona una actividad ansiolítica casi equivalente a la del diazepam en ensayos farmacológicos del comportamiento tal como ensayo de conflicto, ensayo de la caja de luz/oscuridad, ensayo del laberinto en cruz elevado y similares (véase el documento de no patente 1). Además, se ha presentado que el ratón genéticamente deficiente en nociceptina muestra hipersensibilidad al estrés y adaptabilidad disminuida al estrés en comparación al ratón normal (véase el documento de no patente 11). En otras palabras, se considera que la nociceptina tiene una acción fisiológica que funciona de forma defensiva a la ansiedad y al estrés, y se considera que un agonista de receptor ORL-1 muestra potencialmente una acción ansiolítica basada en un mecanismo de acción completamente diferente de la de los compuestos de benzodiazepina.

A partir de lo anterior, un compuesto que tiene una actividad agonista del receptor ORL-1 se sugiere que es útil para el tratamiento de trastorno mental, neuropatía y trastorno fisiológico, particularmente, mejora del trastorno de ansiedad y estrés, melancolía, lesión traumática, pérdida de memoria debido a la enfermedad de Alzheimer u otra demencia, síntoma de epilepsia y convulsión, síntomas de dolor agudo y/o crónico, alivio de los síntomas de abstinencia de drogas que incluyen síntomas de abstinencia provocados por el cese de drogas en abuso, abuso de alcohol, control del equilibrio hídrico, excreción de Na+, trastorno de presión sanguínea arterial, trastorno de la alimentación tal como obesidad y anorexia, y trastorno del sueño por el ritmo circadiano (véase los documentos de patente 1 a 9).

documento de no patente 1: FEBS Lett. 347:284-288, 1994 documento de no patente 2: FEBS Lett. 341:33-38, 1994 documento de no patente 3: Eur. J. Pharmacol. 34:1-15, 1997 documento de no patente 4: Pharmacol. Rev. 53:381-415, 21 documento de no patente 5: Nature 377:532-535, 1995 documento de no patente 6: Science 27:792-794, 1995 documento de no patente 7: Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2 documento de no patente 8: Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997 documento de no patente 9: Nature 394, 577-581, 1998

documento de no patente 1: Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997

documento de no patente 11: Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96, 1444-1449, 1999

documento de patente 1: JP-A-2-26466

documento de patente 2: JP-A-11-228575

documento de patente 3: JP-A-1-21229

documento de patente 4: W99/36421

documento de patente 5: W98/54168

documento de patente 6: WO1/39775

documento de patente 7: WO/6545

que describe agonistas o antagonistas del receptor ORL-1 para el tratamiento de dolor, ansiedad o abuso de alcohol.

documento de patente 8: WO3/82333

documento de patente 9: WO5/28466

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

El agonista del receptor ORL-1 conocido Ro64-6198 se ha presentado que tiene biodisponibilidad (BA) de 4% (Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 97: 4938-4943, 2).

Los actuales inventores han estudiado de forma intensiva compuestos que tienen afinidad por receptores ORL-1, particularmente compuestos que tienen una acción agonista en receptores ORL-1, y encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) o sales de los mismos tienen una fuerte acción agonista al receptor ORL-1, tienen una estabilidad metabólica superior y se espera que muestren alta disponibilidad biológica, lo que dio por resultado la terminación de la presente invención.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agonista del receptor ORL-1, que es fuerte y tiene alta selectividad y estabilidad metabólica superior en comparación con compuestos conocidos.

Medios para resolver los problemas

Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente:

[1] Un compuesto representado por la Fórmula (I)

X R1

(I)

en donde

es la siguiente Fórmula (a)

n

(a)

n es un número entero de 1 a 3;

R1 es alquilo Ci-C6 -C()-NR3R4;

uno de R3 y R4 es un hidrógeno, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 en combinación opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, heterociclo que contiene nitrógeno saturado que está opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, fenoxi o benciloxi;

R2 es hidrógeno o halógeno;

Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, hidroxilo, alcanoilamino C2-C6 o ciano

X es O o S;

Y es CH2, C(CH3)2, o S; y

Z es CH o N o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[2] El compuesto de [1], en donde R2 es hidrógeno y X es O, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[3] El compuesto de [1] que se selecciona de 2-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-

benc¡m¡dazol-1-il}-N-met¡lacetam¡da, 2-{3-[1-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-

bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida, 2-{3-[1-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo- bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida, 2-{3-(1-indan-1-ilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-

metilacetamida, 2-{3-(4-metil-1-indan-1-ilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida, 2-{3- (3,3-dimetil-1-indan-1-ilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[4] El compuesto de [1] que es (R)-2-{3-[1-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo- bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[5] Un fármaco para el uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con un receptor ORL-1, que comprende el compuesto (I) de cualquiera de [1 a 4], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[6] Un fármaco para el uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, que comprende el compuesto (I) de cualquiera de [1 a 4], o una sal farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)

en donde

es la siguiente Fórmula (a)

n es un número entero de 1 a 3;

R1 es alquilo Ci-C6 -C()-NR3R4;

uno de R3 y R4 es un hidrógeno, y el otro es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 en combinación opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, heterociclo que contiene nitrógeno saturado que está opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, fenoxi o benciloxi;

R2 es hidrógeno o halógeno;

Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi Ci-C6, trifluorometilo, 15 hidroxilo, alcanoilamino C2-C6 o ciano

X es O o S;

Y es CH2, C(CH3)2, O, o S; y

Z es CH o N o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno y X es O, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de

2-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida,

2-{3-[1-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida,

2-{3-[1-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida,

2-{3-(1 -indan-1 -ilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1 -il}-N-metilacetamida,

2-{3-(4-metil-1-indan-1-ilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida,

2-{3-(3,3-dimetil-1-indan-1-ilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto según la reivindicación 1 que es (R)-2-{3-[1-(5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3- dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un fármaco para el uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con un receptor ORL-1, que comprende el compuesto (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un fármaco para el uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, que comprende el compuesto (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un fármaco para el uso en el tratamiento de un trastorno del sueño, que comprende el compuesto (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un fármaco para el uso en el tratamiento del alcoholismo, que comprende el compuesto (I) según cualquiera de

las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un fármaco para el uso en el tratamiento de la adicción a drogas, que comprende el compuesto (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Un fármaco para el uso en el tratamiento de un trastorno de ansiedad y estrés, que comprende el compuesto (I) 15 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.