Carbamatos sustituidos con bencilo y su uso.

Compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa hidrógeno o flúor,

R2 representa hidrógeno o amino,

R3 representa alquilo (C1-C4),

R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,

R5 representa fenilo, tetrahidronaftalenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

pudiendo estar sustituidos fenilo, tetrahidronaftalenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo de halógeno, nitro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquil-(C1-C4)- amino, di-alquil-(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil-(C1-C4)- aminocarbonilo, di-alquil-(C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil-(C3-C7)-aminocarbonilo, fenilsulfonilmetilo, fenilo y fenoxi,

donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí del grupo de hidroxicarbonilo y alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,

y

donde fenilo y fenoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo de halógeno y ciano,

R6 representa alquilo (C1-C6) o bencilo,

estando sustituido alquilo (C1-C6) con un sustituyente trifluorometilo,

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes flúor, y

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes flúor,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

Carbamatos sustituidos con bencilo y su uso La presente solicitud representa nuevos carbamatos sustituidos con bencilo, a procedimientos para su preparación, a su uso en solitario o en combinación para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en células de mamífero es el monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) . Junto con el monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera del endotelio y que transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de guanosina (GTP) . Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia se pueden dividir tanto por características estructurales como por el tipo de los ligandos en dos grupos: las guanilatociclasas en forma de partículas, estimulables mediante péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles estimulables mediante NO. Las guanilatociclasas solubles están compuestas de dos subunidades y contienen, con mucha probabilidad, un hemo por heterodímero que es una parte del centro regulador. Esto tiene una importancia clave para el mecanismo de activación. El NO se puede unir al átomo de hierro del hemo y aumentar de este modo claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) está en disposición de unirse al átomo central del hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que la del NO.

Mediante la formación de GMPc y la regulación resultante a partir de esto de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteína cinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel determinante en diferentes procesos fisiológicos, particularmente en la relajación y proliferación de células de músculo liso, la agregación y adhesión plaquetaria, la transmisión neuronal de señales así como en afecciones que se basan en una alteración de los procesos que se han mencionado anteriormente. En condiciones fisiopatológicas, el sistema NO/GMPc puede estar suprimido, lo que puede conducir, por ejemplo, a un aumento de la presión sanguínea, a una activación de las plaquetas, una proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, apoplejía y disfunción sexual.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que tiene como fin la influencia en la ruta de señal de GMPc en organismos para tales afecciones es un enfoque prometedor a causa de la elevada eficacia esperada y los reducidos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble hasta ahora se han usado exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque en el átomo central del hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, la generación de tolerancia pertenece a las desventajas determinantes de esta forma de tratamiento.

En los últimos años se han descrito algunas sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO, tales como, por ejemplo, 3- (5'-hidroximetil-2'-furil) -1-bencilindazol [YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994) , 4226; Mülsch y col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997) , 681], ácidos grasos [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977) , 1279], hexafluorofosfato de difenil-yodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) , 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Br. J. Pharmacol. 114 (1995) , 1587], así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223) .

El documento WO 2008/031513 desvela, entre otras cosas, 1H-pirazolo[4, 3-b]piridinas como estimuladores de la guanilatociclasa soluble para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En el documento WO 2005/030121 se describen pirazoles condensados para el tratamiento de enfermedades cancerosas. El documento WO 02/42300 describe pirazolopiridinas con sustituyentes carbamato para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El documento WO 2011/119518 y el documento WO 2011/115804 desvelan pirimidinas sustituidas con carbamato para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

El objetivo de la presente invención era facilitar nuevas sustancias que actuasen como potentes estimuladores de la guanilatociclasa soluble y que, por tanto, fuesen adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Son objeto de la presente invención compuestos de Fórmula general (I)

en la que R1 representa hidrógeno o flúor,

R2 representa hidrógeno o amino,

R3 representa alquilo (C1-C4) ,

R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi- (C1-C4) -carbonilo,

R5 representa fenilo, tetrahidronaftalenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo, tetrahidronaftalenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo halógeno, nitro, ciano, difluorometilo,

trifluorometilo, alquilo (C1-C6) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1C4) -aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo, cicloalquil- (C3-C7) -aminocarbonilo, fenilsulfonilmetilo, fenilo y fenoxi, donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí

del grupo hidroxicarbonilo y alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, y donde fenilo y fenoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo halógeno y ciano,

R6 representa alquilo (C1-C6) o bencilo,

estando sustituido alquilo (C1-C6) con un sustituyente trifluorometilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes flúor, y estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes flúor,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de Fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por Fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos comprendidos por Fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por Fórmula (I) mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También están comprendidas las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas en sí, que, sin embargo, se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Se denominan solvatos en el marco de la invención las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa hidrógeno o amino, R3 representa alquilo (C1-C4) , R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, R5 representa fenilo, tetrahidronaftalenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

pudiendo estar sustituidos fenilo, tetrahidronaftalenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo de halógeno, nitro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1-C4) amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo, cicloalquil- (C3-C7) -aminocarbonilo, fenilsulfonilmetilo, fenilo y

fenoxi, donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí del grupo de hidroxicarbonilo y alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, y donde fenilo y fenoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo de halógeno y ciano, R6 representa alquilo (C1-C6) o bencilo, estando sustituido alquilo (C1-C6) con un sustituyente trifluorometilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes flúor, y

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes flúor,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

2. Compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa hidrógeno o amino,

R3 representa alquilo (C1-C3) , R4 representa hidrógeno o metilo, R5 representa fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o quinolilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y quinolilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, del grupo de flúor, cloro, nitro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) ,

hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, epoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo y ciclobutilaminocarbonilo,

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí del grupo de hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, R6 representa 3, 3, 3-trifluoroprop-1-ilo, 3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobut-1-ilo o bencilo, estando sustituido bencilo con 1 o 2 sustituyentes flúor,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa hidrógeno o amino, R3 representa metilo, etilo o iso-propilo,

R4 representa hidrógeno, R5 representa fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 sustituyente flúor, R6 representa 2-fluorobencilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) , tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque un compuesto de Fórmula (II)

en la que R1, R2 y R6 tienen, respectivamente, los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 3, se hace reaccionar en presencia de una base adecuada con un compuesto de Fórmula (III)

en la que R3 tiene el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 3, hasta dar un compuesto de Fórmula (IV)

en la que R1, R2, R3 y R6 tienen, respectivamente, los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 3, y a continuación el mismo se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (V)

en la que R4 y R5 tienen, respectivamente, los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 3

y

X1 representa un grupo de salida adecuado tal como, por ejemplo, mesilato, tosilato o halógeno, en particular bromo o yodo,

y los compuestos resultantes de Fórmula (I) dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases se convierten en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de Fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Compuesto de Fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.

7. Uso de un compuesto de Fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.

8. Medicamento que contiene un compuesto de Fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante farmacéuticamente adecuado, no tóxico e inerte.

9. Medicamento que contiene un compuesto de Fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo compuesto por nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, agentes de efecto antitrombótico, agentes reductores de la presión sanguínea, así como agentes que cambian el metabolismo de las grasas.

10. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.