Análogos arilesfingosina 1-fosfato bicíclicos.

Un compuesto de fórmula (IIa), (IIIa) o (IIIb): **Fórmula**

en la que:

cada uno de X1, X2, X3, X4, X5, y X6, independientemente, es hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -N(RfRg), -10 N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf, trialquilamino, arilo, o heteroarilo;

W es -O-;

Cy tiene la fórmula: **Fórmula**

en la que:

Z1 es -[C(RdRe]x-;

Z2 es -[C(RdRe]y-;

Z3 es -[C(RdRe)]z-;

cada uno de x, y, y z, independientemente, es 1,2, o 3;

cada Rd, independientemente, es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo;

cada Re, independientemente, es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo;

R1a y R1b, independientemente, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicliloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterocicliloalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterocicliloacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, 35 heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

o R1a y R1b, cuando se toman juntos, son alquileno C2-C5 o alquenileno C2-C5;

R2a y R2b, independientemente, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicliloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterocicliloalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterocicliloacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

Análogos arilesfingosina 1-fosfato bicíclicos

La esfingosina 1-fosfato (S1P) es un mediador lisofosfolipídico que provoca una variedad de 5 respuestas celulares mediante la estimulación de cinco miembros de la familia del receptor del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG) . Los receptores EDG son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) y durante su estimulación propagan señales de segundos mensajeros mediante la activación de subunidades alfa heterotriméricas de la proteína G (G) y dímeros beta-gamma (Gß) . En última instancia, esta señalización dirigida por la S1P da lugar a la supervivencia celular, un incremento en la migración celular y, con frecuencia, a 10 mitogénesis. El reciente desarrollo de agonistas dirigidos a los receptores de la S1P ha proporcionado información acerca del papel de este sistema de señalización en la homeostasis fisiológica. Por ejemplo, el inmunomodulador FTY720 (2-amino-2-[2- (4-octilfenil) etil] propano-1, 3-diol) , que después de la fosforilación, es un agonista en 4 de 5 receptores de la S1P, reveló que al afectar la actividad del receptor de la S1P se influye en el tráfico de linfocitos. Además, los antagonistas del receptor de la S1P de tipo 1 (S1P1) provocan filtraciones del endotelio capilar del 15 pulmón, lo que sugiere que la S1P puede estar implicada en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial en algunos lechos de tejido. Los receptores de la S1P de tipo 4 (S1P4) se expresan principalmente en los leucocitos, y específicamente la S1P4 media los efectos inmunosupresores de la S1P al inhibir la proliferación y secreción de citoquinas efectoras, al tiempo que mejora la secreción de la citoquina supresora IL-10. Véase, por ejemplo, Wang, W. y col., (2005) FASEB J. 19 (12) : 1731-3. Los receptores de la S1P de tipo 5 (S1P5) se expresan 20 exclusivamente en oligodendrocitos y células precursoras de oligodendrocitos (OPC) y son vitales para la migración celular. La estimulación de S1P5 inhibe la migración de OPC, que normalmente migran distancias considerables durante el desarrollo cerebral. Véase, por ejemplo, Novgorodov, A. y col., (2007) FASEB J., 21: 1503-1514.

Se ha demostrado que S1P induce muchos procesos celulares, incluyendo aquellos que producen 25 agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de células endoteliales y angiogénesis. Por estas razones, los receptores de la S1P son buenas dianas para aplicaciones terapéuticas tales como cicatrización de heridas, inhibición del crecimiento tumoral, y enfermedades autoinmunes.

La esfingosina 1-fosfato señaliza en parte a las células a través de un grupo de receptores acoplados 30 a la proteína G denominados S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, y S1P5 (anteriormente EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 y EDG8) . Los receptores EDG son receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) y durante su estimulación propagan señales de segundos mensajeros mediante la activación de subunidades alfa heterotriméricas de la proteína G (G) y dímeros beta-gamma (Gß) . Estos receptores comparten el 50-55 % de identidad de secuencia de aminoácidos y se agrupan a otros tres receptores (LPA1, LPA2, y LPA3 (anteriormente EDG2, EDG4 y EDG7) ) por el ácido 35 lisofosfatídico estructuralmente relacionado (LPA) .

Cuando el ligando se une a ese receptor se induce un cambio conformacional en el receptor acoplado a la proteína G (GPCR) , provocando que el GDP sea sustituido por GTP en la subunidad de las proteínas G asociadas y la posterior liberación de las proteínas G en el citoplasma. La subunidad a continuación se disocia de 40 la subunidad ß y cada subunidad a continuación se puede asociar a proteínas efectoras, que activan segundos mensajeros que dan lugar a una respuesta celular. Eventualmente, el GTP en las proteínas G se hidroliza a GDP y las subunidades de las proteínas G se vuelven a asociar entre sí y a continuación con el receptor. La amplificación desempeña un papel importante en la vía general de la GPCR. La unión de un ligando a un receptor da lugar a la activación de muchas proteínas G, cada una capaz de asociarse a muchas proteínas efectoras que conducen a una 45 respuesta celular amplificada. Generalmente, los compuestos pueden cambiar de antagonistas a agonistas dependiendo de qué proteína G se encuentre aguas abajo del receptor. Cuando Gq se encuentra aguas abajo, un compuesto dirigido al receptor de la S1P4 puede actuar como antagonista. Es posible que con una proteína G diferente (Gi) aguas abajo, un compuesto agonista pueda ser un agonista.

Los receptores de la S1P son buenas dianas de fármacos debido a que los receptores individuales son tanto específicos de tejido como de respuesta. La especificidad de tejido de los receptores de la S1P es deseable debido a que el desarrollo de un agonista o un antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular en tejidos que contienen ese receptor, limitando efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de la S1P también es importante debido a que permite el desarrollo de agonistas o 55 antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar a otras respuestas. Por ejemplo, la especificidad de respuesta de los receptores de la S1P podría permitir que un mimético de S1P iniciase la agregación plaquetaria sin afectar a la morfología celular.

La esfingosina 1-fosfato se forma como metabolito de la esfingosina en su reacción con la esfingosina quinasa y se almacena en abundancia en los agregados de plaquetas en los que hay niveles elevados de esfingosina quinasa y se carece de esfingosina liasa. La S1P se libera durante la agregación plaquetaria, se acumula en suero, y también se encuentra en ascitis maligna. La biodegradación reversible de S1P muy probablemente se produce a través de la hidrólisis por ectofosfohidrolasas, específicamente las fosfohidrolasas de la 5 esfingosina 1-fosfato. La degradación de S1P está catalizada por la S1P liasa produciendo fosfato de etanolamina y hexadecenal. Se conocen compuestos que tienen actividad agonista en uno o más de los receptores de la S1P (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2010/051030, WO 2010/051031, WO 2009/023854 y WO 2007/092638) . También se conocen compuestos estructuralmente relacionados (véase, por ejemplo, Solicitud de Estados Unidos nº 2004/254215, WO 2006/080477 y Carrigan, C. y col., (2002) Journal of Medicinal Chemistr y , 45: 2260-2276) . 10

Sumario

Actualmente existe la necesidad de agentes nuevos, potentes y selectivos que sean agonistas del receptor de la S1P que tengan una potencia, selectividad, y biodisponibilidad oral mejoradas. Además, en la técnica 15 existe la necesidad de identificar, sintetizar y usar dichos compuestos.

En la presente divulgación, un compuesto puede tener la fórmula (I)

En la fórmula (I) , A1 puede ser -CX1=, -C (X1) 2-, -N=, -NX1-, -O-, -S-, o un enlace; A2 puede ser -CX2=, -C (X2) 2-, -N=, -NX2-, -O-, o -S-; A3 puede ser -CX3=, -C (X3) 2-, -N=, -NX3-, -O-, -S-, o un enlace; A4 puede ser -CX4=, -C (X4) 2-, -N=, -NX4-, -O-, -S-, o un enlace; A5 puede ser -CX5=, -C (X5) 2-, -N=, -NX5-, -O-, o -S-; A6 puede ser -CX6=, -C (X6) 2-, -N=, -NX6-, -O-, -S-, o un enlace; A7 puede ser -C (R3) =, -C (R3Rf) -, o -NR3-; y A8 puede ser -C (-W-Cy) =, -C (-25 W-Cy) (Rf) -, o -N (-W-Cy) -.

B1 puede ser

o

y B2 puede ser 35

En la fórmula (I) , no más de 1 de A1, A3, A4, y A6 es un enlace; B1 y B2 ambos no son simultáneamente

y no más de 4 átomos del anillo de A1-A8 y B1-B2 son N, O, o S.

Cada uno de X1, X2, X3, X4, X5, y X6, independientemente, pueden ser hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, 45 aminoacilo, -N (RfRg) , -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -S (O) 2N (RfRg) , -CO2Rf, trialquilamino, arilo, o heteroarilo.

W puede ser -C (RfRg) -, -N (Rf) -, -O-, -S-, -S (O) -, o -S (O) 2-.

Cy puede ser cicloalquilo, espirocicloalquilo, cicloalquenilo, espirocicloalquenilo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo. Cy opcionalmente puede estar sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados 5 del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, -N (RfRg) , alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicliloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterocicliloalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterocicliloacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. 10

R3... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IIa) , (IIIa) o (IIIb) :

en la que:

cada uno de X1, X2, X3, X4, X5, y X6, independientemente, es hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -N (RfRg) , -10 N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -S (O) 2N (RfRg) , -CO2Rf, trialquilamino, arilo, o heteroarilo;

W es -O-;

Cy tiene la fórmula:

en la que:

Z1 es -[C (RdRe]x-; 20

Z2 es -[C (RdRe]y-;

Z3 es -[C (RdRe) ]z-;

cada uno de x, y, y z, independientemente, es 1, 2, o 3;

cada Rd, independientemente, es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo;

cada Re, independientemente, es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo; 30

R1a y R1b, independientemente, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicliloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterocicliloalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterocicliloacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, 35 heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

o R1a y R1b, cuando se toman juntos, son alquileno C2-C5 o alquenileno C2-C5;

R2a y R2b, independientemente, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, 40 cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicliloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterocicliloalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterocicliloacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

o R1a y R2a, cuando se toman juntos, son alquileno C1-C5 o alquenileno C2-C5;

en la que R1a, R1b, R2a, y R2b cada uno está sustituido, independientemente, con 0-5 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, o -CO2Rf;

R3 es -L1-J-L2-T1;

L1 es -C (RfRg) -;

J es 10

en la que 15

cada uno de D1 y D3, independientemente, es

o 20

D2 es -[C (RfRg) ]k-, -[C (RfRg) ]k-N (Rf) -, -[C (RfRg) ]k-O-, -N (Rf) -, o -N (Rf) -