Análogo del péptido similar al glucagón-1 y uso del mismo.

Un compuesto de Fórmula I, **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

un solvato del mismo, un quelato del mismo, un complejo no covalente del mismo, un profármaco del mismo, o una mezcla de cualesquiera de los anteriores;

en la que X es glicina o glicinamida.

Análogo del péptido similar al glucagón-1 y uso del mismo Campo de la invención La presente invención se refiere a análogos del péptido similar al glucagón-1 y uso de los mismos.

Antecedentes de la invención La diabetes se ha convertido en la tercera enfermedad clasificada no contagiosa después de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y tumores. La OMS predice que para el año 2030, la población de pacientes con diabetes en todo el mundo será de más de 360 millones, más del 90 % de los cuales tendrán diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II se refiere a diabetes mellitus no dependiente de insulina o diabetes de inicio en edad adulta, y se está volviendo más frecuente. La diabetes de tipo II está incrementándose a un ritmo alarmante. A pesar del avance en el tratamiento de la diabetes, los episodios hipoglucémicos a menudo son el factor limitante en el logro de un control de azúcar en sangre óptimo. Para abordar la limitación del tratamiento de la diabetes actual, se ha hecho mucho progreso en la investigación del péptido similar al glucagón-1 (péptido similar al glucagón-1, denominado GLP-1) . El GLP-1 se secreta como hormona intestinal por las células L intestinales. Es una potente hormona antihiperglucémica que induce la estimulación dependiente de glucosa de la promoción de la secreción de insulina mientras que suprime la secreción de glucagón. El GLP-1 parece restablecer la sensibilidad a la glucosa de células β pancreáticas, con el mecanismo implicando posiblemente la expresión incrementada de GLUT2 y glucocinasa. El GLP-1 también se sabe que inhibe la apoptosis de células β pancreáticas y estimula la proliferación y diferenciación de células β secretoras de insulina. La secreción de GLP-1, desempeña un papel importante en la patogenia de la diabetes de tipo II. Se ha evidenciado que la secreción del GLP-1 a partir de células L es reducida en pacientes con diabetes de tipo II aunque todavía es insulinotrópica en T2DM han dado lugar a diversas hipótesis sobre cómo afecta esto a la eficacia clínica estimada de estos fármacos novedosos. La secreción de GLP-1 por células L intestinales en la circulación es dependiente de la presencia de nutrientes en la luz del intestino delgado. Los secretagogos (agentes que provocan o estimulan la secreción) de esta hormona incluyen nutrientes principales, como hidratos de carbono, proteínas y lípidos. Es una potente hormona antihiperglucémica, que induce la estimulación dependiente de glucosa de la secreción de insulina mientras que suprime la secreción de glucagón. Dicha acción dependiente de glucosa es particularmente atractiva como tratamiento novedoso de la diabetes, debido a que cuando la concentración de glucosa en plasma está en el intervalo de ayuno normal, el GLP-1 ya no estimula la insulina para provocar hipoglucemia.

El potencial terapéutico para el GLP-1 y sus análogos se incrementa adicionalmente si uno considera su uso en pacientes con diabetes de tipo I. Un número de estudios ha demostrado la eficacia del GLP-1 natural en el tratamiento de diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI) . De manera similar a los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) , el GLP-1 es eficaz en la reducción de la hiperglucemia en ayunas a través de sus propiedades glucagonostáticas. Los estudios adicionales han indicado que el GLP-1 también reduce la variación de la glucemia posprandial en la DMDI, lo más probable a través de un retraso en vaciado gástrico. Estas observaciones sugieren que el GLP-1 puede ser útil como tratamiento para la DMDI así como para la DMNDI.

Sin embargo, la semivida biológica de las moléculas de GLP-1 natural que están afectadas por la actividad de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV) es bastante corta. Por ejemplo, la semivida biológica del GLP-1 (7-37) OH solo es de 3 a 5 minutos. La disminución sostenida de la concentración de glucosa en sangre solo se observa con infusión continua, como se demuestra en los estudios en los que el GLP-1 se administró por infusión intravenosa durante un periodo de 24 horas. Por lo tanto los péptidos basados en el GLP-1 de acción prolongada que son resistentes a la DPP IV pueden tener gran potencial terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona análogos del péptido similar al glucagón-1 y uso de los mismos.

En primer lugar, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos, quelatos de los mismos, complejos no covalentes de los mismos, profármacos de los mismos, o mezclas de cualquiera de los anteriores,

Fórmula I

en la que X es glicina o glicinamida.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, comprendiendo cada una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso de las composiciones farmacéuticas para la preparación de un medicamento.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas se usan en la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento o prevención de diabetes de tipo II, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo I, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, enfermedad cardiovascular, apoplejía, síndrome inflamatorio intestinal y/o dispepsia o úlceras de estómago.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas se usan en la preparación de medicamentos para su uso en el retraso o prevención del empeoramiento de la diabetes de tipo II.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas se usan en la preparación de medicamentos para su uso en la disminución de la ingesta de alimento, disminución de la apoptosis de células β, incremento de la función de células β, incremento de la masa de células β y/o para restablecer la sensibilidad a la glucosa de células β.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de fórmula I para la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento o la prevención de diabetes de tipo II, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo I, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, enfermedad cardiovascular, apoplejía, síndrome inflamatorio intestinal, dispepsia y/o úlceras gástricas.

Preferentemente, los compuestos de fórmula I se usan en la preparación de medicamentos para su uso en el retraso o prevención del empeoramiento de la diabetes de tipo II.

Preferentemente, los compuestos de fórmula I se usan en la preparación de medicamentos para su uso en la disminución en la ingesta de alimento, disminución de la apoptosis de células β, incremento de la función de células β, incremento de la masa de células β y/o para restablecer la sensibilidad a la glucosa de células β.

La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para modular los niveles de glucosa en sangre en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I.

La presente invención se describe con detalle a continuación y se ejemplifica mediante los modos de realización proporcionados a continuación.

A menos que se indique lo contrario, se entenderá que todos los números que expresan cantidades de ingredientes diferentes, condiciones de reacción, y demás, usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones están modificados en todos los casos por el término "prácticamente" o “aproximadamente”. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar en función de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diastereómeros. En consecuencia, cualesquiera estructuras químicas dentro del alcance de la memoria descriptiva representadas, completamente o en parte, con una configuración relativa engloban todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (p.ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y las mezclas enantiómeras... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I,

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, un quelato del mismo, un complejo no covalente del mismo, un profármaco del mismo, o una mezcla de cualesquiera de los anteriores;

en la que X es glicina o glicinamida.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo I, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, enfermedad cardiovascular, apoplejía, síndrome inflamatorio intestinal y/o dispepsia o úlceras de estómago.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en el retraso y/o prevención del empeoramiento 15 de la diabetes de tipo II.

5. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo I, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, enfermedad cardiovascular, apoplejía, síndrome inflamatorio intestinal, dispepsia y/o úlceras gástricas.

6. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el retraso y/o prevención del empeoramiento de la diabetes de tipo II.

7. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en la modulación del nivel de glucosa en sangre en un sujeto.

Fig.1

Fig. 2

Fig.3