Nuevos análogos de péptido similar a glucagón, composición, y métodos de uso.

Un análogo de GLP-1 de fórmula I o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo:

Xaa7 es L-His, D-histidina, desamino-histidina, 2-aminohistidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina, α- fluorometil-histidina, o α-metil-histidina;

en donde:

Q es el enlazador II, III o IV:**Fórmula**

en donde:

R1 es hidrógeno, alquilo de (C1-C6), o alcoxi de (C1-C6),

R2 es hidrógeno, alquilo de (C1-C6), o alcoxi de (C1-C6),

R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-C6) o forma un anillo de 5-8 miembros con R1 o R2,

X es hidrógeno, flúor, hidroxi, trifluorometilo, u oxígeno,

Y es hidrógeno, hidroxilo, flúor, o alquilo de (C1-C6),

Z es nitrógeno, carbono, oxígeno, o azufre,

W no existe cuando Z es nitrógeno, oxígeno, o azufre; W es hidrógeno o flúor cuando Z es carbono;

Xaa14 es serina, o histidina; y uno o más átomos de carbono de Xaa14 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

Xaa16 es valina, lisina o leucina; y uno o más átomos de carbono de Xaa16 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; o

Xaa16 es lisina unida con T-U, en donde,

T es ácido γ-glutámico, β-alanina, ácido γ-aminobutírico, HOOC(CH2)nCOOH, o**Fórmula**

en donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27; k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;

U existe y es un ácido graso con una longitud de 8 a 20 carbonos solo cuando T es ácido γ-glutámico, β- alanina, ácido γ-aminobutírico o**Fórmula**

en donde k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;

Xaa18 es serina, arginina, o lisina; y uno o más de los átomos de carbono de Xaa18 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo.

Nuevos análogos de péptido similar a glucagón, composición, y métodos de uso Campo de la invención

La presente invención se refiere a análogos novedosos del péptido similar a glucagón y composiciones que son útiles para aumentar la expresión de insulina en mamíferos y para el tratamiento de la diabetes. En particular, estos derivados peptfdicos proporción larga duración de acción para el tratamiento de diabetes y otras enfermedades relacionadas con péptidos insulinotrópicos, función gastrointestinal y actividades asociadas con los niveles de glucagón.

Antecedentes de la invención

La secreción endocrina de los islotes pancreáticos está regulada por un mecanismo de control complejo dirigido no solo por metabolitos transportados por la sangre tales como glucosa, aminoácidos y catecolaminas, sino también por influencia paracrina local. Las principales hormonas de los islotes pancreáticos, glucagón, insulina y somatostatina, interaccionan con tipos celulares pancreáticos específicos (células A, B y D, respectivamente) para modular la respuesta secretora. Aunque la secreción de insulina está predominantemente controlada por los niveles de glucosa en sangre, la somatostatina inhibe la secreción de insulina mediada por glucosa. Además de la regulación paracrina entre islotes de la secreción de insulina, hay evidencia para apoyar la existencia de factores insulinotrópicos en el intestino. Este concepto de incretina se origina de la observación de que la ingesta de alimentos o administración entérica de glucosa provocaba una mayor estimulación de la liberación de insulina comparada con una cantidad similar de energía (glucosa) infundida por vía intravenosa (Elrick, H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 24.176- 182, 1964; Mclntyre, N., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 25,1317-1324, 1965). Por tanto, se postuló que las señales derivadas del intestino estimuladas por la ingestión oral de nutrientes representan potentes secretagogos de insulina responsables para el aumento de la liberación de insulina cuando se administra energía a través del intestino frente a la ruta parenteral (Dupre, J., et al., Diabetes, 15, 555-559, 1966). Aunque varios neurotransmisores y hormonas intestinales poseen actividad de tipo incretina, la considerable evidencia de estudios de inmunización, antagonistas y desactivación génica sugieren que el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar a glucagón (GLP)-1 representan los péptidos dominantes responsables para la mayor parte de la secreción de insulina estimulada por nutrientes. La observación de que pacientes con diabetes de tipo 2 muestran una reducción significativa en la magnitud de la liberación secreción de insulina estimulada por comida subraya el interés en determinar si la liberación deficiente de incretinas o la resistencia a la acción de incretinas contribuye a la patofisiología de la disfunción de células (3 en sujetos diabéticos.

El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) se identificó primero en 1987 como una hormona incretina, un péptido secretado por el intestino tras la ingesta de alimentos. GLP1 se secreta por las células L del intestino después de ser proteolíticamente procesado de la proteína precursora de 16 aminoácidos, preproglucagón. El corte del preproglucagón primero da GLP-1, un péptido de 37 aminoácidos, GLP-1(1-37)OH, que es poco activo. Un corte posterior en la posición 7 da el GLP-1 (7-37)OH biológicamente activo. Aproximadamente el 8% del GLP-1 (7-37)OH que se sintetiza está amidado en el C-terminal después de la eliminación del residuo de glicina terminal en la célula L. Los efectos biológicos y el recambio metabólico del GLP-1 (7-37)OH ácido libre y la amida, GLP-1 (7-37)NH2, son indistinguibles.

Se sabe que GLP-1 estimula la secreción de insulina lo que produce la absorción de glucosa por células lo que disminuye los niveles de glucosa en suero (Mojsov, S., et al., J. Clin.lnvest., 79, 616-619, 1987; Kreymann, B., et al., Lancet ¡¡,13-134, 1987; Orskov, C., et al., Endocrinology, 123. 29-213, 1988). La inyección ¡ntracerebroventricular aguda de GLP-1 o agonistas del receptor de GLP-1 produce reducción transitoria en la ingesta de alimentos (Turton M.D., et al., Nature, 379. 6-72, 1996), mientras que la administración de agonistas del receptor de GLP-1 ¡ntracerebroventricular o parenteral más prolongada se asocia con pérdida de peso en algunos estudios (Meeran, K., et al., Endocrinology, 14. 244-25, 1999; Davies, H.R. Jr., Obes. Res., 6, 147-156, 1998; Szayna, M., et al., Endocrinology, 141. 1936-1941,2; Larsen, P.J., et al., Diabetes, 5, 253-2539, 21). En la técnica se conocen números análogos de GLP-1 que demuestran acción insulinotrópica. Estos análogos incluyen, por ejemplo, GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1(7-37), D-Gln9-GLP-1(7-37), aceti-Lys9-GLP-1(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7- 37) y Lys18-GLP-1(7-37). Los derivados de GLP-1 incluyen, por ejemplo, sales de adición acida, sales carboxilato, ásteres de alquilo inferior, y amidas (documentos W91/11457; EP733644; patente en EE UU 5512549).

La mayor parte de la acción de GLP-1 delineada en experimentos preclínicos también se ha demostrado en estudios en seres humanos. La infusión de GLP-1 (7-36)NH2 en sujetos humanos normales estimuló la secreción de insulina, redujo significativamente la glucosa en sangre en estado de ayuno después de carga de glucosa o ingesta de alimentos (Orskov, C., et al., Diabetes, 42, 658-661, 1993; Qualmann, C., et al., Acta. Di abeto!., 32, 13-16, 1995).

Los péptidos basados en GLP-1 tienen una gran promesa como alternativas a la terapia de insulina para pacientes con diabetes que han fracasado en el tratamiento con sulfonilureas (Hauck, M.A.; et al., Diabetes Care, 21 1925- 1931, 1998). GLP-1 estimula la secreción de insulina, pero solo durante el periodo de hiperglucemia. La seguridad

de GLP-1 comparada con insulina aumenta por esta propiedad de GLP-1 y por la observación de que la cantidad de insulina secretada es proporcional a la magnitud de la hiperglucemia. Además, la terapia de GLR-1 producirá la liberación pancreática de insulina y acción de insulina de primer paso en el hígado. Esto produce niveles circulantes de insulina menores en la periferia comparado con las inyecciones subcutáneas de insulina. GLR-1 ralentiza el vaciado gástrico que es deseable en que extiende la absorción de nutrientes durante un periodo de tiempo más largo, lo que disminuye el pico de glucosa postprandial. Varios artículos pueden sugerir que GLR-1 puede aumentar la sensibilidad a insulina en tejidos periféricos tales como músculo, hígado, y grasa. Por último, se ha mostrado que GLP-1 es un potencial regulador del apetito.

El potencial terapéutico para GLP-1 y sus análogos aumenta más si se considera su uso en pacientes con diabetes de tipo 1. Un número de estudios ha demostrado la eficacia de GLP-1 nativo en el tratamiento de diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI). De forma similar a los pacientes de diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), GLP-1 es eficaz en reducir la hiperglucemia en ayunas mediante sus propiedades glucagonostáticas. Estudios adicionales han indicado que GLP-1 también reduce la excursión glucémica postprandial en DMNDI, lo más probablemente mediante un retraso en el vaciado gástrico. Estas observaciones sugieren que GLP-1 puede ser útil como un tratamiento para DMDI así como para DMNDI.

Sin embargo, la semivida biológica de las moléculas de GLP-1 nativo que se realiza mediante la actividad de dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV) es bastante corta, Por ejemplo, la semivida biológica de GLP-1 (7-37)OH es unos meros 3 a 5 minutos (patente en EEUU 5118666). La disminución sostenida de la concentración de glucosa en sangre solo se observa con infusión continua, como se demuestra en estudios en los que GLP-1 se administró por infusión intravenosa a la largo de una evolución temporal de 24 horas (Larsen, J.; et al. Diabetes Care, 24, 1416- 1421, 21). Se ha mostrado que la enzima DPP IV, una serina proteasa que preferentemente hidroliza péptidos después de una penúltima prolina (Xaa-Pro-) o alanina (Xaa-Ala-) NH2-terminal (Mentlein, R., Regul. Pept., 85, 9- 25, 1999), metaboliza rápidamente GLP-1 in vitro. Por tanto, péptidos basados en GLP-1 de duración extendida que son resistentes a DPP IV pueden tener gran potencial terapéutico para el tratamiento de la diabetes melltus.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona análogos de GLP-1 novedosos que tienen acción extendida en el tiempo relativa a GLP-1 nativo y son completamente resistentes a hidrólisis por DDP IV.

La invención incluye compuestos de la fórmula general I:

Xaa7-Q-Gly-Thr-Phe-Thr-Xaai4-Asp- Xaai6-Ser-Xaaig-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-... [Seguir leyendo]

1. Un análogo de GLP-1 de fórmula I o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo:

Xaa7-Q-Gly-Thr-Phe-Thr-Xaai4-Asp-Xaai6-Ser-Xaai8-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-

Xaa26-Xaa27-Phe-Üe-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaajs-Xaa36-B

I

en donde:

Xaa7 es L-His, D-histidina, desamino-histidina, 2-aminohistidina, (3-hidroxi-histidina, homohistidina, a- fluorometil-histidina, o a-metil-histidina;

Q es el enlazador II, III o IV:

en donde:

Ri es hidrógeno, alquilo de (Ci-C6), o alcoxi de (Ci-C6),

R2 es hidrógeno, alquilo de (C-i-C6), o alcoxi de (Ci-C6),

R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-C6) o forma un anillo de 5-8 miembros con R1 o R2,

X es hidrógeno, flúor, hidroxi, trifluorometilo, u oxígeno,

Y es hidrógeno, hidroxilo, flúor, o alquilo de (C1-C6),

Z es nitrógeno, carbono, oxígeno, o azufre,

W no existe cuando Z es nitrógeno, oxígeno, o azufre; W es hidrógeno o flúor cuando Z es carbono;

Xaa-M es serina, o histidina; y uno o más átomos de carbono de Xaa-M están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

Xaa-16 es valina, Usina o leucina; y uno o más átomos de carbono de Xaa-i6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; o

Xaa-16 es lisina unida con T-U, en donde,

T es ácido y-glutámico, (3-alanina, ácido y-aminobutírico, HOOC(CH2)nCOOH, o

en donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 2, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27; k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y mes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1;

U existe y es un ácido graso con una longitud de 8 a 2 carbonos solo cuando T es ácido y-glutámico, (3- alanina, ácido y-aminobutírico o

en donde k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1;

Xaa-is es serina, arginina, o lisina; y uno o más de los átomos de carbono de Xaais están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo.

Xaa22 y Xaa23 son cada uno independientemente glicina, Aib o ácido glutámico; y uno o más de los átomos de carbono de cada uno de Xaa22 y Xaa23 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo.

Xaa26, Xaa27, Xaa34, Xaa35 y Xaa36 son cada uno independientemente glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina, o Aib (ácido a-aminoisobutírico); y uno o más de los átomos de carbono de cada uno de Xaa26, Xaa27, Xaa34, Xaa3s y Xaa36 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

O Xaa26 es Usina unida con T-U, en donde,

T es ácido y-glutámico, p-alanina, ácido y-aminobutírico, HOOC(CH2)nCOOH, o

en donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 2, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27; k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y mes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1;

U existe y es un ácido graso con una longitud de 8 a 2 carbonos solo cuando T es ácido y-glutámico, (3- alanina, ácido y-aminobutírico o

en donde k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1;

B es glicina, NH2 u OH que representa la forma amida o ácido libre del aminoácido terminal, o

B es un segmento peptídico que consiste en cisteína y de uno a cuatro aminoácidos que es cada uno independientemente serina, glicina, alanina o monometoxipolietilenglicol maleimida, cuando Xaa26 es glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina, o Aib (ácido a-aminoisobutírico) y no está unido con T-U, en donde,

T es ácido y-glutámico, p-alanina, ácido y-aminobutírico, HOOC(CH2)nCOOH, o

N

H

M^ri

en donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 2, 21, 22, 23, 24, 25, 26 o27; kes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y mes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9o 1;

U existe y es un ácido graso con una longitud de 8 a 2 carbonos solo cuando T es ácido y-glutámico, p- alanina, ácido y-aminobutírico; o

V

1 H

en donde k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1.

2. El análogo de GLP-1 de la reivindicación 1, en donde Xaa26 es glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina o Aib (ácido a-aminoisobutírico) y no está unido con T-U; B es cisteína-serina-glicina, cisteína-alanina, o cisteína-monometoxipolietilenglicol maleimida.

3. Un análogo de GLP-1 según la reivindicación 1, en donde Q es el enlazador II e Y es hidrógeno.

4. El análogo de GLP-1 de la reivindicación 3, en donde Xaa26 es glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina o Aib (ácido a-aminoisobutírico) y no está unido con T-U; B es cisteína-serina-glicina, cisteína-alanina, o cisteína-monometoxipolietilenglicol maleimida.

5. El análogo de GLP-1 de la reivindicación 3, en donde X es hidrógeno, flúor o trifluorometilo.

7.

8.

9.

1. 11.

12.

13.

14.

16.

17.

18.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 3, en donde R-i, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 3, en donde R-i, es metilo, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 3, en donde R1 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, R2 es metilo.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 3, en donde R3 forma un anillo de 5-8 miembros con R1 y R2 es hidrógeno; o R3 forma un anillo de 5-8 miembros con R2 y R1 es hidrógeno.

Un análogo de GLP-1 según la reivindicación 1, en donde Q es el enlazador III, X es trifluorometilo y Z es nitrógeno.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 1, en donde Xaa26 es glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina o Aib (ácido a-aminoisobutírico) y no está unido con T-U; B es cisteína-serina-glicina, cisteína-alanina, o cisteína-monometoxipolietilenglicol maleimida.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 1, en donde R3 es hidrógeno.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 1, en donde Y es hidrógeno o alquilo de (Ci-Ce).

Un análogo de GLP-1 según la reivindicación 1, en donde Q es el enlazador IV, X es oxígeno y Z es carbono.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 14, en donde Xaa26 es glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina o Aib (ácido a-aminoisobutírico) y no está unido con T-U; B es cisteína-serina-glicina, cisteína-alanina, o cisteína-monometoxipolietilenglicol maleimida.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 14, en donde R3 es hidrógeno, o forma un anillo de 5-8 miembros con R1 o R2.

El análogo de GLP-1 de la reivindicación 14, en donde Y es hidrógeno o flúor.

Un análogo de GLP-1 de fórmula VIII o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo:

Q O

Xaa7" "'GTFTXaa, 4-DXaa, 6-SXaa, 8-YLEXaa22-Xaa2 3-AA^jl^

Xaa27-FIAWLVXaa34-Xaa35-X36-B

VIII

Xaa7 es L-His, D-histidina, desamino-histidina, 2-aminohistidina, (3-hidroxi-histidina, homohistidina, a- fluorometil-histidina, o a-metil-histidina;

Q es el enlazador II, III o IV:

en donde:

R1 es hidrógeno, alquilo de (Ci-C6) o alcoxi de (Ci-C6),

R2 es hidrógeno, alquilo de (Ci-C6), o alcoxi de (Ci-C6),

R3 es hidrógeno, alquilo de (C1-C6) o forma un anillo de 5-8 miembros con R1 o R2, X es hidrógeno, flúor, hidroxi, trifluorometilo, u oxígeno,

Y es hidrógeno, hidroxilo, flúor, o alquilo de (C1-C6),

Z es nitrógeno, carbono, oxígeno, o azufre,

W no existe cuando Z es nitrógeno, oxígeno, o azufre; W es hidrógeno, o flúor cuando Z es carbono;

Xaa7 es L-His, D-histidina, desamino-histidina, 2-aminohistidina, (3-hidroxi-histidina, homohistidina, a- fluorometil-histidina, o a-metil-histidina;

Xaai4 es serina, o histidina; y uno o más átomos de carbono de Xaai4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo

Xaai6 es valina, lisina o leucina; y uno o más átomos de carbono de Xaai6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

Xaais es serina, arginina, o lisina; y uno o más de los átomos de carbono de Xaai8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

Xaa22 y Xaa23 son cada uno independientemente glicina, Aib o ácido glutámico; y uno o más de los átomos de carbono de cada uno de Xaa22 y Xaa23 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

Xaa27, Xaa34, Xaa35 y Xaa36 son cada uno independientemente glicina, lisina, arginina, leucina, asparragina, o Aib (ácido a-aminoisobutírico); y uno o más de los átomos de carbono de cada uno de Xa^7, Xaa34, Xaa35 y Xaa36 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo;

T es ácido y-glutámico, (3-alanina, ácido y-aminobutírico, HOOC(CH2)nCOOH, o

U existe y es un ácido graso con una longitud de 8 a 2 carbonos solo cuando T es ácido y-glutámico, (3- alanina, ácido y-aminobutírico o

B es glicina, NH2 u OH que respectivamente representa la forma amida o ácido libre del aminoácido terminal.

19. Un análogo de GLP-1 según la reivindicación 1, en donde:

Bes Gly-Xaan-Xaan+1-Xaan+2-Xaan+3-Xaan+4-Cys(PEG)-Xaam-Xaam+1-Xaam+2-Xaam+3-Xaam+4

Xaan, Xaan+1, Xaan+2, Xaan+3, y Xaan+4, todosjuntos, no existen o son un segmento peptídico de uno, dos, tres o cuatro aminoácidos; y Xaam, Xaam+1, Xaam , Xaam+3, y Xaam+4, todosjuntos, no existen o son un segmento peptídico de uno, dos, tres o cuatro aminoácidos: siempre que el número total de aminoácidos proporcionados por todos deXaa", Xaan+1, Xaan+2, Xaan+3, Xaan+4, Xaam, Xaam+1, Xaam+2, Xaam+3, y Xaam+4 sea 1, 2, 3, o 4, y la cisterna esté unida a monometoxipolietilenglicol maleimida.

2. Un análogo de GLP-1, que es

[enlazador Q-d8, Glu22]GLP-1-(7-37)-péptido;

[enlazador Q-a8-9, Glu22]GLP-1-(7-37)-péptido;

[enlazador Q-b8-9, Glu22]GLP-1-(7-37)-péptido;

[enlazador Q-c8, Glu22]GLP-1-(7-37)-péptido;

[enlazador Q-e8-9, Glu22]GLP-1-(7-37)-péptido;

[enlazador Q-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido;

N-e26-[y-L-glutamil(N-a-hexadecanoil)]-[enlazador Q-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-e26-[Y-L-glutamil(N-a-hexadecanoil)]-[enlazador Q-d8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-e26-[y-L-glutamil(N-a-hexadecanoil)]-[enlazador Q-e8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-e26-[Y-L-glutamil(N-a-hexadecanoil)]-[enlazador Q-f8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-e26-[Y-L-glutamil(N-a-hexadecanoil)]-[enlazador Q-a8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido;

en donde n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 2, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27; k es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1;

en donde k es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1, y m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1;

N-e26-[Y-L-glutamil(N-a-hexadecano¡l)]-[enlazador Q-b8-9,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-26-[(NE-cj-carboxiheptadecanoil)]-[enlazador Q-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-pépt¡do; N-26-[(NE-cj-carbox¡nonadecanoil)]-[enlazador Q-c8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido;

[enlazador Q-d8]GLP-1-(7-37)-Cys^PEG)-Ala-NH2;

[enlazador Q-c8]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2;

[enlazador Q-a8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2;

[enlazador Q-b8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2;

[enlazador Q-e8-9]GLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2; o [enlazador Q-f8-9JGLP-1-(7-37)-Cys(PEG)-Ala-NH2.

21. Una composición farmacéutica que comprende un análogo de GLP-1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde la composición farmacéutica es adecuada

para la administración parenteral.

23. Un análogo de GLP-1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso como un medicamento.

24. Uso de un análogo de GLP-1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para la producción de un

medicamento para el tratamiento o la prevención de hiperglucemia, diabetes de tipo 2, tolerancia a glucosa

alterada, diabetes de tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, ateroesclerosis, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, ictus, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia o úlceras gástricas.

25. Uso de un análogo de GLP-1 según la reivindicación 24 para la producción de un medicamento para retrasar

o prevenir la progresión de la enfermedad en diabetes de tipo 2.