Agentes terapéuticos de anticuerpos con actividad local en el tracto digestivo.

Un anticuerpo policlonal anti-TNF, procedente de leche o calostro,

para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente, donde después de la administración del anticuerpo policlonal anti-TNF en el tracto digestivo del paciente, el nivel máximo de anticuerpo policlonal anti-TNF en el suero del paciente medido por ELISA es menor de 500 ng/ml.

Agentes terapéuticos de anticuerpos con actividad local en el tracto digestivo

Antecedentes de la invención 5

Los agentes terapéuticos de anticuerpos han resultado ser agentes farmacéuticos valiosos. Sin embargo, a menudo su uso está limitado por efectos secundarios debidos a la actividad del anticuerpo en sitios de todo el cuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos específicos para el TNF (Remicade, Humira, Cimzia) son eficaces en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, su uso está asociado con un mayor riesgo de malignidad y un mayor riesgo 10 de infecciones graves (Bongartz et al., 2006, JAMA, 295, 2275-85) , probablemente debido a una inmunosupresión sistémica. Por lo tanto, existe la necesidad de generar métodos y composiciones farmacéuticas de agentes terapéuticos de anticuerpos que sean capaces de dirigir el anticuerpo a la localización en la que sea mayor el efecto clínico beneficioso al mismo tiempo que se minimiza la actividad del anticuerpo en otros sitios. Más particularmente, existe la necesidad de generar métodos y composiciones farmacéuticas de agentes terapéuticos de anticuerpos que 15 sean capaces de dirigir el anticuerpo al tracto digestivo para el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo, y de minimizar al mismo tiempo la actividad del anticuerpo en otros sitios.

El uso de agentes terapéuticos de anticuerpos también está limitado a menudo por la inmunogenicidad del anticuerpo administrado. La inducción de anticuerpos contra el agente terapéutico está asociada con una pérdida de actividad y 20 con la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas a la infusión. La inmunogenicidad se observa más claramente en casos en los que el anticuerpo procede de una especie no humana. Sin embargo, también se ha descrito la presencia de respuestas de anticuerpos humanos anti-humanos (HAHA) y estas son la causa de una preocupación clínica significativa (Ritter et al., 2001, Cancer Res, 61, 6851-9; Tracey et al., 2008, Pharmacol Ther, 117, 244-79) . Por lo tanto, existe la necesidad de generar métodos y composiciones farmacéuticas de agentes 25 terapéuticos de anticuerpos que puedan minimizar la inmunogenicidad y mantener al mismo tiempo la eficacia.

En el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, los pacientes tratados con anticuerpos anti-TNF administrados por vía sistémica a menudo dejan de responder a la terapia de anticuerpos debido a la inducción de anticuerpos neutralizadores (Tracey et al., 2008, Pharmacol Ther, 117, 244-79) . Existe la necesidad de generar 30 métodos y composiciones farmacéuticas que puedan usarse para tratar a pacientes que han dejado de responder a agentes terapéuticos de anticuerpos anti-TNF existentes.

El documento WO2009/04616 desvela el uso de anticuerpos policlonales anti-TNF procedentes de ganado bovino para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino. 35

Sumario de la invención.

Un anticuerpo policlonal anti-TNF procedente de leche o calostro para su uso en un método para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente, donde, después de la administración del anticuerpo policlonal 40 anti-TNF en el tracto digestivo del paciente, el nivel máximo de anticuerpo policlonal anti-TNF en el suero del paciente, medido por ELISA, es menor de 500 ng/ml.

Breve descripción de las figuras.

La Figura 1 es un gráfico que muestra la puntuación por endoscopia después de la administración oral de diversas dosificaciones de anticuerpo anti-TNF, AVX-470, en comparación con el control, en un modelo de ratón de enfermedad inflamatoria del intestino.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la curva patrón de un ensayo ELISA para la detección de los niveles en suero 50 de anticuerpo inmunoglobulina bovina.

La Figura 3 es una micrografía de secciones teñidas de abazón de hámster, que demuestra que podría detectarse inmunoglobulina bovina en el abazón izquierdo irradiado (panel A) , pero solo se encontró en la cara exterior del abazón derecho no irradiado (panel B) . 55

La Figura 4 es un gráfico que muestra la supervivencia (como %) de ratones con síndrome GI de radiación aguda después del tratamiento con anticuerpo anti-TNF por vía oral.

La Figura 5 es una micrografía de secciones teñidas de la lámina propria del yeyuno de ratones con síndrome GI 60 de radiación aguda después de la administración del anticuerpo anti-TNF por vía oral.

Descripción detallada de la invención.

Para los fines de la invención, el "tracto digestivo" consiste en la boca, faringe, esófago, estómago, intestino delgado 65 (duodeno, yeyuno, íleon) , intestino grueso (ciego, colon, recto) y ano. Para los fines de la invención, se entiende que la "cavidad oral" incluye la boca, la faringe y el esófago. Para los fines de la invención, se entiende que el "tracto gastrointestinal" o "tracto GI" incluye el estómago, el intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon) , el intestino grueso (ciego, colon, recto) y el ano.

Los niveles séricos de anticuerpos anti-TNF, por ejemplo, asociados con efectos clínicos beneficiosos son 5 concentraciones por encima de 0, 5 g/ml (Nestorov, 2005, J Rheumatol Suppl, 74, 13-8; Tracey et al., 2008, Pharmacol Ther, 117, 244-79) . Aunque no se conocen de forma precisa los niveles séricos de anticuerpo anti-TNF asociados con acontecimientos adversos, se cree que son mayores que los niveles necesarios para conseguir un efecto clínico beneficioso (Nestorov, 2005, J Rheumatol Suppl, 74, 13-8) . De esta manera, en comparación con los antagonistas de TNF parenterales existentes, las composiciones terapéuticas y métodos de la presente invención 10 están asociados con una reducción de la inmunosupresión sistémica, una reducción de la distribución sistémica, una reducción de la inmunogenicidad, una reducción de la taquifilaxis (causada por la inducción de anticuerpos neutralizadores o por otro mecanismo) y una reducción de los efectos secundarios (por ejemplo, reacciones a la infusión) .

Las composiciones de anticuerpo terapéutico descritas en el presente documento minimizan la actividad del anticuerpo terapéutico fuera del tracto digestivo y minimizan además la inducción de una respuesta inmunitaria neutralizadora contra el anticuerpo terapéutico. Los anticuerpos se administran tópicamente en la cara luminal del tracto digestivo. Los anticuerpos pueden administrarse tópicamente en el tracto digestivo, por ejemplo, mediante administración oral o administración rectal y la administración incluye todas las formas de administración en la cavidad oral tales como 20 películas mucoadhesivas bucales y similares. Los anticuerpos pueden atravesar la barrera mucosa del tracto digestivo para entrar en el espacio submucoso e interaccionar con sus dianas, pero no entran en la circulación sistémica. El uso de anticuerpos incluye el uso de anticuerpos dirigidos a dianas biológicas expresadas en o cerca de la superficie luminal del tracto digestivo así como debajo de la barrera mucosa, tal como en el lado basal del epitelio, dianas expresadas en la submucosa, dianas expresadas en el espacio intercelular lateral y dianas expresadas en la lámina 25 propria.

En una realización de la presente invención, los anticuerpos de la invención atraviesan la barrera mucosa como resultado de las lesiones preexistentes en la barrera mucosa. En sujetos sanos, el tracto digestivo normalmente es relativamente impermeable a las proteínas aplicadas en la cara luminal. Sin embargo, en muchas patologías, el 30 tracto digestivo presenta una mayor permeabilidad (McGuckin et al., 2009, Inflamm Bowel Dis, 15, 100-13) . Esta mayor permeabilidad permite que el anticuerpo aplicado en la cara luminal del conducto digestivo atraviese la barrera mucosa (Worledge et al., 2000, Dig Dis Sci, 45, 2298-2305) .

En una realización de la presente invención, los anticuerpos de la invención atraviesan la barrera mucosa como 35 resultado de aspectos específicos de la formulación que facilitan el tránsito del anticuerpo a través de la barrera mucosa. Se dispone de potenciadores de la infiltración, incluyendo quitosano, poli L-arginina y Carbopol.

Los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, conocidas colectivamente en la técnica como enfermedades inflamatorias del intestino, con frecuencia se tratan con anticuerpos dirigidos contra la citocina 40 inflamatoria TNF. En estos pacientes, existe una correlación entre el efecto clínico beneficioso conseguido por el anticuerpo y las concentraciones mínimas en suero del anticuerpo anti-TNF administrado (Seow et al., Gut., 1/2010; 59 (1) : 49-54) (Karmiris et al., 11/2009, Gastroenterology; 137 (5) : 1628-40) . Estos datos indican que tiene que obtenerse... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo policlonal anti-TNF, procedente de leche o calostro, para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente, donde después de la administración del anticuerpo policlonal anti-TNF en el tracto digestivo del paciente, el nivel máximo de anticuerpo policlonal anti-TNF en el suero del paciente 5 medido por ELISA es menor de 500 ng/ml.

2. El anticuerpo policlonal anti-TNF para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la administración de 3 o más dosis del anticuerpo anti-TNF no reduce la eficacia del anticuerpo anti-TNF durante un período de 6 meses.

3. El anticuerpo policlonal anti-TNF para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el nivel máximo de anticuerpo policlonal anti-TNF detectable en el suero del paciente después de la administración del anticuerpo policlonal anti-TNF es menor de 10 ng/ml.

4. El anticuerpo policlonal anti-TNF para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que anticuerpo policlonal 15 anti-TNF se formula para administración oral o rectal.

5. El anticuerpo anti-TNF para su uso de acuerdo con una o cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anticuerpo policlonal anti-TNF procede de ganado bovino.