AGENTES ANTIANGINALES DE PIRAZOLOPIRMIDINONA.

SE PRESENTAN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) EN LA QUE R ELEVADO 1 ES H,

ALQUIL C SUB 1-C SUB 3, CICLOALQUIL C SUB 3-C SUB 5 O PERFLUOROALQUIL C SUB 1-C SUB 3; R (AL CUADRADO) ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 6 OPCIONALMENTE SUBSTITUIDO POR OH, ALCOXIDO C SUB 3-C SUB 6 O CICLOALQUIL C SUB 3-C SUB 6 , O PERFLUOROALQUIL C SUB 1-C SUB 3; R ELEVADO 3 ES ALQUIL C SUB 1-C SUB 6 , ALQUENIL C SUB 3-C SUB 6, ALQUINIL C SUB 3-C SUB 6, CICLOALQUIL C SUB 3C SUB 7, PERFLUOROALQUIL C SUB 1-C SUB 6 O (CICLOALQUIL C SUB 3-C SUB 6) ALQUIL C SUB 1-C SUB 6; R ELEVADO 4 TOMADA JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL CUAL ESTA ENLAZADA COMPLETA UN GRUPO PIRROLIDINAL, PIPERIDINO, MORFOLINO, O 4-N-(R ELEVADO 6)-PIPERACINIL; R ELEVADO 5 ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 4 ALCOXIDO C SUB 1-C SUB 3, NR ELEVADO 7 R ELEVADO 8, O CONR ELEVADO 7 R ELEVADO 8; R ELEVADO 6 ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 6, (ALCOXIDO C SUB 1-C SUB 3) ALQUIL C SUB 2-C SUB 6, HIDROXIDO C SUB 2-C SUB 6 ALQUIL, (R ELEVADO 7 R ELEVADO 8 N) ALQUIL C SUB 2-C SUB 6, (R ELEVADO 7 R ELEVADO 8 NCO) ALQUIL C SUB 1-C SUB 6, CONR ELEVADO 7 R ELEVADO 8, CSNR ELEVADO 7 R ELEVADO 8 O C(NH)NR ELEVADO 7 R ELEVADO 8; R ELEVADO 7 Y R ELEVADO 8 SON CADA UNA INDEPENDIENTEMENTE H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 4, (ALCOXIDO C SUB 1-C SUB 3) ALQUIL C SUB 2-C SUB 4 O HIDROXIDO C SUB 2-C SUB 4 ALQUIL; Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LAS MISMAS. ESTOS COMPUESTOS SON INHIBIDORES SELECTIVOS DE CGMP PDE UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, TALES COMO LA ANGINA, HIPERTENSION, FALLO CARDIACO Y ALTERIOESCLEROSIS.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E91305137.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: RAMSGATE ROAD,SANDWICH KENT CT13 9NJ.

Inventor/es: BROWN, DAVID, BELL, ANDREW, SIMON, TERRETT, NICHOLAS KENNETH, DR..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/505 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/08 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Vasodilatadores para indicaciones múltiples.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
  • C07D231/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado.
  • C07D231/02 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › no condensados con otros ciclos.
  • C07D239/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada.
  • C07D239/08 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con heteroátomos unidos directamente en posición 2.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2071919_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Esta invención trata de una serie de pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-onas, que son inhibidores potentes y selectivos de la 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina fosfodiesterasa (cGMP PDE), que tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas que incluyen el tratamiento de varios trastornos cardiovasculares tales como la angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca y ateroesclerosis.

Los compuestos de la invención exhiben una selectividad para la inhibición de las cGMP PDEs en vez de las 3',5'-monofosfato cíclico de adenosina fosfodiesterasas (cAMP PDEs), y, como consecuencia de esta inhibición selectiva de la PDE, se elevan los niveles de cGMP, que a su vez pueden dar lugar a una actividad antiagregadora de plaquetas beneficiosa, antivasoespástica y vasodilatadora, así como a una potenciación de los efectos del factor relajante proviniente del endotelio (FRPE) y nitrovasodilatadores. Por este motivo los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de varios trastornos, que incluyen la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, por ej. angioplastia coronaria transluminal post-percutánea (post-PACT), enfermedad vascular periférica, apoplejía, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ejemplo el síndrome del instestino irritable (SII).

La solicitud de patente europea EP-A-0201188 describe ciertas pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas como antagonistas de receptores de adenosina e inhibidores de PDE, útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la insuficiencia cardiaca. Sin embargo estos compuestos no son ni inhibidores particularmente potentes de PDE, ni son reivindicados como inhibidores selectivos de la cGMP PDE.

Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I):

                        (I)

en la que

R1 es H, C1-C3 alquilo, C3-C5 cicloalquilo o C1-C3 perfluoroalquilo; R2 es H, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con OH, C1-C3 alcoxi o C3-C6 cicloalquilo, o C1-C3 perfluoroalquilo; R3 es C1-C6 alquilo, C3-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 perfluoroalquilo o (C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquilo; R4 tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, o 4-N-(R6)-piperazinilo; R5 es H, C1-C4 alquilo, C1-C3 alcoxi, NR7R8, o CONR7R8; R6 es H, C1-C6 alquilo, (C1-C3 alcoxi) C2-C6 alquilo, hidroxi C2-C6 alquilo, (R7R8N)C2-C6 alquilo, (R7R8NCO) C1-C6 alquilo, CONR7R8, CSR7R8 o C(NH)NR7R8; R7 y R8 son cada uno independientemente H, C1-C4 alquilo, (C1-C3 alcoxi)C2-C4 alquilo o hidroxi C2-C4 alquilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, grupos alquílicos o prefluroalquílicos que tiene tres o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada. Además, grupos alquenilo o alquinilo que tienen cuatro o más átomos de carbono, o grupos alcoxi que tienen tres átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o ramificada.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y por ello pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. La invención incluye tanto mezclas como isómeros individuales separados.

Los compuestos de fórmula (I) pueden también existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales separados.

También están incluidos en la invención derivados marcados con radioisótopos de compuestos de fórmula (I) que son apropiados para estudios biológicos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico con sales de adición con ácidos formadas por ácidos farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de sales se incluyen los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos o bisulfatos, fosfatos o hidrógenofosfatos, acetatos, citratos, fumaratos, gluconatos, lactatos, maleatos, succinatos y tartratos. Compuestos de fórmula (I) pueden también proporcionar sales de metales farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos, con bases. Entre los ejemplos se incluyen las sales de sodio y de potasio.

Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R1 es H, metilo o etilo; R2 es C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con OH o metoxi; R3 es C2-C3 alquilo o alilo; R4 tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo piperidino o 4-N-(R6)-piperazinilo; R5 es H, NR7R8 o CONR7R8; R6 es H, C1-C3 alquilo, hidroxi C2 -C3 alquilo, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7 R8; y R7 y R8 son cada uno independientemente H o metilo.

Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R1 es metilo; R2 es n-propilo; R3 es etilo, n-propilo o alilo; R4 tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo 4-N-(R6)-piperazinilo; R5 es H; y R6 es H, C1-C3 alquilo o 2-hidroxietilo.

Entre los compuestos individuales especialmente preferidos de la invención se incluyen:

5 - [2 - aliloxi - 5 - (4 - metilpiperazinilsulfonil)fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - (piperazinilsulfonil)fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - (4 - metilpiperazinilsulfonil)fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - [4 - (2 - propil)piperazinilsulfonil]fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - [4 - (2 - hidroxietil)piperizinilsulfonil]fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

1 - metil - 5 - [5 - (piperazinilsulfonil) - 2 - n - propoxifenil] - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

y 5 - [5 - [4 - (2 - hidroxietil)piperazinilsulfonil] - 2 - n - propoxifenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (II):

                        (II)

(en la que R1, R2 y R3 son los anteriormente definidos, e Y representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro) con un compuesto de fórmula general (III):

                        (III)

en la que R4 y R5 son los anteriormente definidos.

La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcanol que contenga de uno a tres átomos de carbono, usando un exceso de (III) para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula

en la que

R1 es H, C1-C3 alquilo, C3-C5 cicloalquilo o C1-C3 perfluoroalquilo; R2 es H, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por OH, C1-C3 alcoxi o C3-C6 cicloalquilo, o C1-C3 perfluoroalquilo; R3 es C1-C6 alquilo, C3-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 perfluoroalquilo o (C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquilo; R4 tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, o 4-N-(R6)-piperazinilo; R5 es H, C1-C4 alquilo, C1-C3 alcoxi, NR7R8, o CONR7R8; R6 es H, C1-C6 alquilo, (C1-C3 alcoxi) C2-C6 alquilo, hidroxi C2-C6 alquilo, (R7R8N)C2-C6 alquilo, (R7R8NCO) C1-C6 alquilo, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8; R7 y R8 son cada uno independientemente H, C1-C4 alquilo, (C1-C3 alcoxi)C2-C4 alquilo o hidroxi C2-C4 alquilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula:

en la que R1, R2 y R3 son los anteriormente definidos e Y es cloro, bromo o fluoro, con un compuesto de fórmula:

en la que R4 y R5 son los anteriormente definidos, y opcionalmente la conversión del producto requerido en una sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R1, R2, R4 y R5 son de acuerdo con la Reivindicación 1, y R3 es H, seguido de O-alquilación del fenol y conversión opcional del producto requerido en una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 o Reivindicación 2 en el que R1, R4 y R5 son de acuerdo con la Reivindicación 1, y R3 es de acuerdo con la Reivindicación 1 o Reivindicación 2, en el que R2 contiene un sustituyente hidroxi protegido por acetilo o benzoílo, siendo separado dicho grupo protector posteriormente por hidrólisis con bases antes de la conversión opcional del producto requerido en una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 3 en el R1 es H, metilo o etilo; R2 es C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido por OH o metoxi; R3 es C2-C3 alquilo o alilo; R4 tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo piperidino o 4-N-(R6)-piperazinilo; R5 es H, NR7R8 o CONR7R8; R6 es H, C1-C3 alquilo, hidroxi C2-C3 alquilo, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8; y R7 y R8 son cada uno independientemente H o metilo.

5. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 4 en el que R1 es metilo; R2 es n-propilo, R3 es etilo, n-propilo o alilo; R4 tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se une completa un grupo 4-N-(R6)-piperazinilo; R5 es H; y R6 es H, C1-C3 alquilo o 2-hidroxietilo.

6. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 5 en el que dicho compuesto de fórmula (I) producido se selecciona de:

5 - [2 - aliloxi - 5 - (4 - metilpiperazinilsulfonil)fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - (piperazinilsulfonil)fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - (4 - metilpiperazinilsulfonilo)fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - [4 - (2 - propil)piperazinilsulfonil]fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

5 - [2 - etoxi - 5 - [4 - (2 - hidroxietil)piperazinilsulfonil]fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

1 - metil - 5 - [5 - (piperazinilsulfonil) - 2 - n - propoxifenil] - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona;

y 5 - [5 - [4 - (2 - hidroxietil)piperazinilsulfonil] - 2 - n - propoxifenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d]pirimidin - 7 - ona,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.


 

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