Ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos, útiles para el tratamiento del síndrome metabólico.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H,

F, Cl, Br, I,

alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-12, cicloalquil C3-12-alquilo C1-4, bicicloalquil C5-12-, bicicloalquil C5-12-alquil C1-6-, cicloalquenilo C5-6, cicloalquenil C5-6-alquilo C1-4, alquiloxi C1-8, cicloalquil C3-6-oxi y cicloalquil C3-6-alquiloxi C1-4, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

heterociclilo C3-12, heterociclil C3-12-alquilo C1-4, bicicloheterociclil-, bicicloheterociclil-alquil C1-6-, heterociclilalquil C1-4-oxi y heterocicliloxi C3-12, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

arilo, aril-alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-oxi, ariloxi, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-oxi y heteroariloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos R5,

alquil C1-4-sulfanilo, alquil C1-4-sulfinilo y alquil C1-4-sulfonilo, donde cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y

ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di-(alquil C1-4)-amino;

donde los grupos y subrestos heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NRN, O y S, con la condición de que solo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace O-O, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil C1-4-, alquil C1-4-C(O)- o alquil C1-4-O-C(O)-,

donde los grupos y subrestos bicicloheterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden de 6 a 12 miembros de anillo y de 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NRN, O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace O-O, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil C1-4-, alquil C1-4-C(O)- o alquil C1-4-O-C(O)-, donde los grupos y subrestos bicicloalquilo y bicicloheterociclilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro,

donde los grupos y subrestos arilo mencionados anteriormente comprenden de 6 a 10 átomos de carbono, donde, en los grupos aromáticos bicíclicos, el anillo que no está unido al resto respectivo puede estar parcialmente saturado, y

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente consisten en 5 a 14 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r, donde r ≥ 0, 1 ó 2, donde, en los grupos heteroaromáticos policíclicos, los anillos que no están unidos al resto respectivo pueden estar parcial o completamente saturados, mientras que al menos un anillo aromático incluye uno o más heteroátomos, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquiloxi C1-4, donde cualquier grupo o subresto alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4, donde cualquier grupo o subresto alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1- 4-oxi, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-sulfanilo, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, cicloalquil C3-6-, cicloalquil C3-6-oxi-, donde cualquier grupo o subresto alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)- amino, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-sulfanilo, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, cicloalquil C3-6-, cicloalquil C3-6-oxi-, donde cualquier grupo o subresto alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, m se selecciona entre los números 0, 1, 2 y 3, preferiblemente entre los números 0, 1 y 2, o, más preferiblemente, entre los números 0 y 1, mientras que el número 0 es el más preferido y

n se selecciona entre los números 0, 1, 2 y 3, preferiblemente entre los números 0 y 1, mientras que el número 0 es el más preferido,

Ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos, útiles para el tratamiento del síndrome metabólico Campo de la Invención

La presente invención se refiere a nuevos ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos, que son agonistas del receptor 4 acoplado a proteína G (GPR4, también conocido como receptor de ácidos grasos libres FFAR 1), a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso médico para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades sobre las que se puede influir por la modulación de la función de GPR4. Particularmente, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tales como diabetes, más específicamente diabetes mellitus de tipo 2, y afecciones asociadas con la enfermedad, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades metabólicas son enfermedades provocadas por un proceso metabólico anormal y pueden ser congénitas debido a una anormalidad enzimática heredada, o adquiridas debido a una enfermedad de un órgano endocrino o al fallo de un órgano metabólicamente importante, tal como el hígado o el páncreas.

La diabetes mellitus es una patología o proceso derivado de múltiples factores causantes y se define como una hiperglucemia crónica asociada con la aparición de lesiones en órganos y disfunciones de procesos metabólicos. Dependiendo de su etiología, se pueden diferenciar varias formas de diabetes, que son debidas a una carencia absoluta (carencia o secreción disminuida de insulina) o a una carencia relativa de insulina. La Diabetes mellitus tipo I (IDDM, diabetes mellitus dependiente de insulina) se produce, por lo general, en adolescentes menores de 2 años de edad. Se asume que es de etiología auto-inmune, lo que conduce a una insulitis con la subsiguiente destrucción de las células beta de los islotes de Langerhans, que son los responsables de la síntesis de insulina. Además, en la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA; Diabetes Care. 8: 146-1467, 21), las células beta se destruyen debido al ataque autoinmune. La cantidad de insulina producida por las restantes células de los islotes pancreáticos es demasiado pequeña, dando como resultado elevados niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia). La Diabetes mellitus tipo II se produce, por lo general, en una edad más avanzada. Se encuentra, sobre todo, asociada con una resistencia a insulina en el hígado y los músculos esqueléticos, pero también con un defecto de los islotes de Langerhans. Altos niveles de glucosa en sangre (y también altos niveles de lípidos en sangre) conducen, a su vez, a una alteración de la función de las células beta y a un incremento en la apoptosis de las células beta.

La hiperglucemia persistente o controlada de manera inadecuada está asociada con una amplia serie de patologías. La diabetes es una enfermedad muy incapacitante, ya que los fármacos antidiabéticos comunes hoy en día no controlan los niveles de azúcar en sangre lo suficiente para evitar por completo la aparición de altos y bajos niveles de azúcar en sangre. Fuera del intervalo, los niveles de azúcar en sangre son tóxicos y provocan complicaciones a largo plazo, por ejemplo retinopatía, retinopatía, neuropatía y enfermedad vascular periférica. Existe también una gran cantidad de estados relacionados, tales como obesidad, hipertensión, ictus, enfermedad cardiaca e hiperlipidemia, para los cuales las personas con diabetes están esencialmente en riesgo.

La obesidad está asociada con un riesgo incrementado de enfermedades reiterativas, tales como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y una mortalidad incrementada. La diabetes (resistencia a insulina) y la obesidad son parte del "síndrome metabólico", que se define como la conexión entre varias enfermedades (también denominado síndrome X, síndrome de resistencia a insulina, o cuarteto mortal). Éstas se producen con frecuencia en los mismos pacientes y son factores de riesgo principales para el desarrollo de diabetes de tipo II y enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que se requiere el control de los niveles de lípidos y los niveles de glucosa para tratar la diabetes de tipo II, enfermedad cardiaca, y otras apariciones de síndrome metabólico (véase, p.ej., Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 229-2716, 22).

El receptor de ácidos grasos libres GPR4 (también denominado FFAR, FFAR1 o FFA1) es un receptor de la superficie celular y un miembro de la superfamilia génica de receptores acoplados a proteína G, que se identificó por primera vez como un denominado receptor huérfano, es decir, un receptor sin un ligando conocido, basándose en la presencia prevista de siete supuestas regiones transmembrana en la proteína correspondiente (Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547). Se ha descubierto que GPR4 se expresa considerablemente en varios tipos celulares particulares: las células (3 pancreáticas y líneas celulares secretoras de insulina, así como en células enteroendocrinas y en células gustativas, y se ha notificado que se expresa en células inmunes, esplenocitos, y en cerebro humano y de mono. Al mismo tiempo, se cree que ciertos ácidos grasos de longitudes de cadena variables representan los ligandos endógenos de GPR4, cuya activación está asociada principalmente con la modulación de la familia Gq de proteínas G de señalización intracelular y la inducción concomitante de niveles de calcio elevados, aunque también se ha notificado la activación de proteínas Gs y Gi para

modular los niveles ¡ntracelulares de AMPc. GPR4 se activa especialmente por FFA de cadena larga, particularmente oleato, asi como por el agonista de PPAR-gamma roslglltazona.

Se ha reconocido que los ácidos grasos que sirven como activadores de GPR4 aumentan la secreción plasmática elevada Inducida por glucosa de Insulina a través de receptores GPR4 que se expresan en las células secretoras de Insulina (Itoh et al. (23) Nature 422: 173-176; Brlscoe et al. (23) J. Biol. Chem. 278: 1133-11311; Kotarsky et al. (23) Blochem. Blophys. Res. Commun. 31: 46-41). A pesar de la controversia Inicial, el uso de agonistas de GPR4 parece ser apropiado para aumentar la liberación de Insulina para el tratamiento de diabetes (véase, por ejemplo, Diabetes 28, 57, 2211; J. Med. Chem. 27, 5, 287). Típicamente, la terapia de la diabetes a largo plazo conduce a la disminución gradual de la actividad de los Islotes, de manera que después de periodos de tratamiento prolongados, los pacientes diabéticos de Tipo 2 necesitan tratamiento con Inyecciones diarias de insulina. Los agonistas de GPR4 pueden tener el potencial de restaurar o conservar la función de los islotes, por lo tanto, los agonistas de GPR4 también pueden ser beneficiosos ya que pueden retrasar o prevenir la disminución y pérdida de la función de los Islotes en un paciente diabético de Tipo 2.

Está bien establecido que las incretinas GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón) y GIP (péptldo ¡nsulinotróplco dependiente de glucosa; también conocido como péptido inhibidor gástrico) estimulan la secreción de insulina y se inactivan rápidamente in vivo por DPP-4. Estas hormonas peptídicas se secretan por células endocrinas que se localizan en el epitelio del intestino delgado. Cuando estas células endocrinas detectan un aumento en la concentración de glucosa en el lumen del tracto digestivo, actúan como desencadenante de la liberación de incretina. Las incretinas se transportan a través de la circulación a las células beta en el páncreas y hacen que las células beta secreten más insulina en espera de un aumento de la glucosa en sangre debido a la digestión de una comida. Ciertos estudios adicionales que indican el papel modulador de GPR4 sobre la liberación de incretinas desde las células enteroendocrlnas, incluyendo CCK, GLP-1, GIP, PYY, y posiblemente otras, sugiere que los moduladores de GPR4 pueden contribuir a un aumento de la liberación de insulina desde las células beta pancreáticas también Indirectamente, por ejemplo, por un efecto sinérgico de GLP-1 y posiblemente GIP sobre la liberación de insulina, y las otras incretinas liberadas también pueden aportar una contribución beneficiosa global de modulación de GPR4 a las enfermedades metabólicas. Las aportaciones indirectas de la modulación de GPR4 sobre la liberación de Insulina mediante la elevación de los niveles plasmáticos de incretinas puede aumentarse adicionalmente mediante la coadmlnlstración de inhibidores de las enzimas responsables de la degradación de incretinas, tales como Inhibidores de DPP-4.

Los desequilibrios de insulina producen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I,

alquilo Ci-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalqullo C3-12, cicloalquil C3-i2-alqullo C1.4, bicicloalqull C5-12-, biclcloalqull Cs-12-alqull C1.6-, cicloalquenilo C5-6, clcloalquenll Cs-6-alquilo C1.4, alquiloxi C1.8, cicloalquil C3.6-OXÍ y cicloalquil C3.6-alquiloxi C1.4, donde cualquiera de estos grupos está opcional e Independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

heteroclclllo C3-i2, heterociclil C3-i2-alquilo Cm, bicicloheterociclil-, bicicloheteroclclll-alqull C1-6-, heterociclil- alqull C1.4-OXÍ y heterocicliloxi C3.i2, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

arilo, aril-alquilo C-m, aril-alquil Ci.4-oxi, ariloxi, heteroarilo, heteroaril-alquilo Cm, heteroaril-alquil C1.4-OXÍ y heteroariloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos R5,

alquil Ci-4-sulfanilo, alquil Ci_4-sulfinilo y alquil CM-sulfonilo, donde cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y ciano, nitro, amino, alquilamino Cm y di-(alquil Ci_4)-amino;

donde los grupos y subrestos heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NRn, O y S, con la condición de que solo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace O-O, S-S ni

S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil Cm-, alquil Cm-C(O)- o alquil Cm-O-C(O)-,

donde los grupos y subrestos bicicloheterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden de 6 a 12 miembros de anillo y de 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NR , O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace O-O, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil C-m-, alquil Cm-C(O)- o alquil Cm-O-C(O)-, donde los grupos y subrestos bicicloalquilo y bicicloheterociclilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro,

donde los grupos y subrestos arilo mencionados anteriormente comprenden de 6 a 1 átomos de carbono, donde, en los grupos aromáticos bicíclicos, el anillo que no está unido al resto respectivo puede estar parcialmente saturado, y

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente consisten en 5 a 14 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S()r, donde r = , 1 ó 2, donde, en los grupos heteroaromáticos policíclicos, los anillos que no están unidos al resto respectivo pueden estar parcial o completamente saturados, mientras que al menos un anillo aromático incluye uno o más heteroátomos,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, alquilo Cm, cicloalquilo C3-6 y alquiloxi Cm,

donde cualquier grupo o subresto alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C-m y alquiloxi Cm, donde cualquier grupo o

subresto alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, alquilo Cm, hidroxi, hidroxi-alquilo Cm, alquil C-i.

4-oxi, alquiloxi C-M-alquilo Cm, alquil Ci_4-sulfanilo, alquil C-i-4-sulfinilo, alquil CM-sulfonilo, cicloalquil C3-6-, cicloalquil C3.6-oxi-, donde cualquier grupo o subresto alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, alquil CM-amino, di-(alquil Cm)-

amino, alquilo Cm, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, hidroxi, hidroxi-alquilo Cm, alquil Cm-oxí, alquiloxi CM-alquilo

Cm, alquil CM-sulfanilo, alquil CM-sulfinilo, alquil CM-sulfonilo, cicloalquil C3.6-, cicloalquil C3.6-oxi-, donde cualquier grupo o subresto alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, m se selecciona entre los números , 1, 2 y 3, preferiblemente entre los números , 1 y 2, o, más preferiblemente, entre los números y 1, mientras que el número es el más preferido y n se selecciona entre los números , 1, 2 y 3, preferiblemente entre los números y 1, mientras que el número es el más preferido,

73 ^

donde en cualquier definición mencionada anteriormente en la presente memoria y si no se especifica otra cosa, cualquier resto alquilo mencionado en esta solicitud puede ser de cadena lineal o ramificada, o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br,

alquilo C1-6, alquenilo C5-6, cicloalquilo C3-1, cicloalquil C3-io-alquilo C1.4, cicloalquenilo C5-6, alquiloxi C1.6, cicloalquil C3-6-oxi y cicloalquil C3-6-alquiloxi C1.4, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

heterociclilo C5-1, heterociclil C5-io-alquilo C1.4, bicicloheterociclil-, bicicloheterociclil-alquil C1.4-, heterociclil C5. 1-alquil C1.4-OXÍ y heterocicliloxi C5-1, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

fenilo, fenil-alquilo C1.4, fenil-alquil C1.4-OXÍ, feniloxi, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.4, heteroaril-alquil C1.4-OXÍ y heteroariloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R5,

alquil Ci-2-sulfanilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y ciano,

donde los grupos y subrestos heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NRn, O y S, con la condición de que solo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace O-O, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil C1.4-, alquil Ci-4-C()- o alquil Ci-4--C()-,

donde los grupos y subrestos bicicloheterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden de 6 a 1 miembros de anillo y de 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NR , O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace O-O, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil C1.4-, alquil Ci-4-C()- o alquil Ci_4--C()-, donde los grupos y subrestos bicicloalquilo y bicicloheterociclilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos condensados y puenteados,

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente consisten en 5 a 1 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S()r, donde r = , 1 ó 2, donde en los grupos heteroaromáticos policíclicos, el anillo o anillos que no están unidos al resto respectivo pueden estar parcial o completamente saturados, mientras que al menos un anillo aromático incluye uno o más heteroátomos,

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br,

alquilo C1-6, alquenilo C5-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1.4, cicloalquenilo C5-6, tetrahidropiranil- alquilo C1-2 y alquiloxi Cve, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 8-oxa-espiro[4,5]decenilo, 3-oxa-espiro[5,5]undecenilo, 2-oxa- biciclo[3,1,1 ]heptilo, 2-oxa-biciclo[2,2,1]heptilo, 2-oxa-biciclo[3,1,1]hept-4-iloxi, 2-oxa-biciclo[3,1,1]hept-5-iloxi, 2- oxa-biciclo[3,1,1]hept-6-iloxi, 2-oxa-biciclo[2,2,1]hept-4-iloxi, 2-oxa-biciclo[2,2,1]hept-5-iloxi y 2-oxa- biciclo[2,2,1 ]hept-6-iloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R ,

2-oxo-1,2-dihidro-piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

fenilo y heteroarilo, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R5,

trifluorometilsulfanilo y ciano,

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, NRn y O, donde Rn representa H y alquilo C1.4, y m y n representan los dos el número 1, o una sal del mismo.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br,

alquilo C1-6, alquenilo C5-6, cicloalquilo C3.1, cicloalquil C3.io-alquilo C1.4, cicloalquenilo C5-6, alquiloxi C1.6, cicloalquil C3-6-ox¡ y cicloalquil C3.6-alquiloxi C1-4, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

heterociclilo C5-1, heterociclil C5-1a Iquilo C1.4, bicicloheterociclil-, bicicloheterociclil-alquil C1.4-, heterociclil C5. 1-alquil C1.4-XÍ y heterocicliloxi C5.1, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

fenilo, fenil-alquilo Ci_4, fenil-alquil Cm-oxí, feniloxi, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_4, heteroaril-alquil Cm-ox¡ y heteroariloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R5,

alquil Ci-2-sulfanilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y ciano,

donde los grupos y subrestos heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NRn, O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace -, S-S ni

S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil Ci_4-, alquil C-|.4-C()- o alquil Cm-O- C(O)-,

donde los grupos y subrestos bicicloheterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden de 6 a 1 miembros de anillo y de 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NR , O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace -, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil Cm-, alquil Cm-C(O)- o alquil Cm-O-C(O)-, donde los grupos y subrestos bicicloalquilo y bicicloheterociclilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos condensados y puenteados,

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente consisten en 5 a 1 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S()r, donde r = , 1 ó 2, donde en los grupos heteroaromáticos policíclicos, el anillo o anillos que no están unidos al resto respectivo pueden estar parcial o completamente saturados, mientras que al menos un anillo aromático incluye uno o más heteroátomos,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en F, ciano, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, ciano, alquilo C1.3 (preferiblemente metilo), difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, y m y n representan independientemente los dos el número ó 1, o una sal del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br,

alquilo C1-6, alquenilo C5-6, cicloalquilo C3-1, cicloalquil C3-io-alquilo C-m, cicloalquenilo C5-6, alquiloxi Ci.6, cicloalquil C3-6-oxi y cicloalquil C3-6-alquiloxi Cm, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

heterociclilo C54o, heterociclil Cs-io-alquilo Cm, bicicloheterociclil-, bicicloheterociclil-alquil Cm-, heterociclil C5. 1-alquil Cm-oxí y heterocicliloxi C5-1, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

fenilo, fenil-alquilo Cm, fenil-alquil Cm-ox¡, feniloxi, heteroarilo, heteroaril-alquilo Cm, heteroaril-alquil Cm-oxí y heteroariloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R5,

alquil C-i-2-sulfanilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y ciano,

donde los grupos y subrestos heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NRn, O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace -, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil Cm-, alquil Cm-C(O)- o alquil Cm-O- C(O)-,

donde los grupos y subrestos bicicloheterociclilo mencionados anteriormente pueden estar parcialmente insaturados y comprenden de 6 a 1 miembros de anillo y de 1 a 3 heteroátomos o grupos seleccionados entre N, NR , O y S, con la condición de que sólo hasta dos de los heteroátomos sean O y S, y no se forme ningún enlace -, S-S ni S-O, mientras que un grupo metileno unido a un heterátomo puede reemplazarse por un grupo carbonilo, mientras que los grupos heterociclilo están unidos al resto respectivo a través de un átomo de carbono o nitrógeno; RN representa H, alquil Cm-, alquil Cm-C(O)- o alquil Cm-O-C(O)-, donde los grupos y subrestos bicicloalquilo y bicicloheterociclilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos condensados y puenteados,

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente consisten en 5 a 1 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S()r, donde r = , 1 ó 2, donde en los grupos heteroaromáticos policíclicos, el anillo o anillos que no están unidos al resto respectivo pueden estar parcial o completamente saturados, mientras que al menos un anillo aromático incluye uno o más heteroátomos,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, metoxi,

difluorometoxi y trifluorometoxi,

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en F, ciano, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, ciano, alquilo C1.3 (preferiblemente metilo), difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, m representa y n representa , o una sal del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br,

alquilo C1.6, alquenilo C5.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1.4, cicloalquenilo C5-6, tetrahidropiranil- alquilo C-i-2 y alquiloxi Cve, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y/o 1 a 3 grupos R4,

oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 8-oxa-espiro[4,5]decenilo, 3-oxa-espiro[5,5]undecenilo, 2-oxa- biciclo[3,1,1 ]heptilo, 2-oxa-biciclo[2,2,1]heptilo, 2-oxa-biciclo[3,1,1 ]hept-4-iloxi, 2-oxa-biciclo[3,1,1]hept-5-iloxi, 2- oxa-biciclo[3,1,1 ]hept-6-iloxi, 2-oxa-biciclo[2,2,1]hept-4-iloxi, 2-oxa-biciclo[2,2,1]hept-5-iloxi y 2-oxa- biciclo[2,2,1 ]hept-6-iloxi, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R ,

2-oxo-1,2-dihidro-piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4,

fenilo y heteroarilo, donde cualquiera de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 grupos R5,

trifluorometilsulfanilo y ciano,

donde los grupos y subrestos heteroarilo mencionados anteriormente comprenden sistemas de anillos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, NRn y O, donde Rn representa Fl y alquilo C1.4, y

R2, R3, R4, R5, m y n son como se han definido en la reivindicación 5, o una sal del mismo.

7. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1

a 6.

8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

9. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

1. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden verse influenciadas por la modulación de la función de GPR4, particularmente, para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas tales como diabetes, más específicamente diabetes mellitus de tipo 2, y afecciones asociadas con la enfermedad, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.

11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.