Ácido levofolínico cristalino y proceso para su preparación.

Proceso para la preparación de ácido (6S)-N(5)-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable en forma 6S diastereoisoméricamente pura,

que comprende las etapas de:

- preparar una primera solución acuosa o hidroalcohólica, que tiene un valor de pH superior a 4,5, de una sal levofolinato soluble;

- proporcionar un lote de agua, o de una mezcla hidroalcohólica que contiene hasta un 60 % en v/v de alcohol, precalentada a una temperatura entre 30 y 60 ºC;

- formar una segunda solución añadiendo dicha primera solución y un segundo ácido a dicho lote de agua o mezcla hidroalcohólica, funcionando de un modo tal que la concentración de la sal de levofolinato en la segunda solución nunca supera el 4 % en peso/volumen, el valor de pH de la segunda solución siempre permanece en el intervalo entre 3,0 y 4,5 y la temperatura de la segunda solución siempre permanece en el intervalo entre 30 y 60 ºC;

- tras finalizar la adición de dicha primera solución a dicho lote de agua o mezcla hidroalcohólica, agitar la segunda solución formada de este modo mientras que se produce la cristalización de ácido levofolínico, mantener la solución a una temperatura ente 30 y 60 ºC, supervisar el Ph y añadir de forma continua dicho segundo ácido para mantener el pH estable, hasta que se observa que el valor de pH se estabiliza sin necesidad de seguir añadiendo dicho segundo ácido, lo que indica el fin de la cristalización de ácido levofolínico;

- recuperar el ácido levofolínico cristalino formado de este modo.

Ácido levofolínico cristalino y proceso para su preparación Campo de la invención La presente invención se refiere al compuesto ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico en forma cristalina estable y a un proceso para su producción.

Antecedentes de la invención El ácido folínico se usa en la quimioterapia del cáncer para contrarrestar los efectos secundarios de los tratamientos que implican al fármaco metotrexato o en combinación sinérgica con el agente quimioterapéutico 5-fluorouracilo. El ácido folínico generalmente se administra en forma de sus sales de calcio o de sodio.

El ácido folínico existe en formas diastereoisoméricas, en función de la configuración R o S en los átomos de carbono identificados como quirales en la fórmula estructural siguiente:

El átomo quiral en el resto de ácido glutámico conserva la estructura del aminoácido natural. El otro centro quiral es el átomo de carbono identificado como 6 en la fórmula anterior; al igual que con la mayoría de las moléculas enantioméricas biológicas, solo la forma con la configuración S en este carbono, es decir el compuesto ácido (6S) N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico, es biológicamente activa. Esta forma del ácido se suele denominar en el campo ácido levofolínico, y sus sales levofolinatos, términos que se adoptarán en la descripción siguiente y en las reivindicaciones.

Las formas diastereoméricamente enriquecidas o puras del ácido levofolínico por lo general se producen directamente en forma de sales farmacéuticamente aceptables mediante cristalización.

Un ejemplo de dichos procesos se facilita en la patente de EE.UU. Nº 5.134.235, en donde se divulga la producción de sales de metales alcalino térreos de ácido levofolínico en forma enriquecida en comparación con la mezcla racémica.

La solicitud de patente de EE.UU. 2008/0153849 A1 divulga un método por el cual es posible preparar la mezcla racémica de ácido dextrofolínico y ácido levofolínico en forma cristalina, o ácido levofolínico puro en forma amoría.

En la actualidad, todavía no se conoce un método que de la preparación de ácido levofolínico esencialmente puro en forma cristalina; la producción de este compuesto, en una forma diastereoméricamente pura, es deseable, ya que proporcionaría un modo conveniente de producir sales farmacéuticas del ácido en forma 6S pura y también se podría usar directamente para una nueva formulación farmacéutica sin la necesidad de la preparación previa de una sal.

Por tanto, es objeto de la presente invención proporcionar el compuesto ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8tetrahidrofólico en forma cristalina diaestereoisoméricamente pura y estable, así como un proceso para su preparación.

Sumario de la invención Estos objetos se consiguen mediante la presente invención que, en un aspecto de la misma, proporciona un proceso para la preparación de ácido folínico cristalino en forma 6S esencialmente pura, que comprende las etapas de:

 preparar una primera solución acuosa o hidroalcohólica, que tiene un valor de pH superior a 4, 5, de una sal levofolinato soluble;

 proporcionar un lote de agua, o de una mezcla hidroalcohólica que contiene hasta un 60 % en v/v de alcohol, precalentada a una temperatura entre 30 y 60 ºC;

 formar una segunda solución añadiendo dicha primera solución y un segundo ácido a dicho lote de agua o mezcla hidroalcohólica, funcionando de un modo tal que la concentración de la sal de levofolinato en la segunda solución nunca supera el 4 % en peso/volumen, el valor de pH de la segunda solución siempre permanece en el intervalo entre 3, 0 y 4, 5. y la temperatura de la segunda solución siempre permanece en el intervalo entre 30 y 60 ºC;

 tras finalizar la adición de dicha primera solución a dicho lote de agua o mezcla hidroalcohólica, agitar la segunda solución formada de este modo mientras que se produce la precipitación de ácido levofolínico, mantener la solución a una temperatura ente 30 y 60 ºC, supervisar el Ph y añadir de forma continua dicho segundo ácido para mantener el pH estable, hasta que se observa que el valor de pH se estabiliza sin necesidad de seguir añadiendo dicho segundo ácido, lo que indica el fin de la cristalización de ácido levofolínico;

 recuperar el ácido levofolínico cristalino formado de este modo.

Breve descripción de las figuras

-La FIG. 1 muestra el espectro de RMN de ácido levofolínico preparado de acuerdo con la invención;

-La FIG. 2 muestra un patrón de XRD obtenido con polvos de ácido levofolínico preparado de acuerdo con la invención.

Descripción detallada de la invención Con la expresión “esencialmente puro” como se usa en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, se quiere decir ácido levofolínico que tiene una pureza diaestereoisomérica de al menos 98 %. Los valores de concentración notificados como los porcentajes en peso/volumen indican los gramos de soluto por 100 cc de solución.

La primera etapa del proceso de la invención consiste en preparar una primera solución acuosa o hidroalcohólica de una sal levofolinato soluble y controlar su pH a un valor superior a 4, 5. En caso de uso de una solución hidroalcohólica, los alcoholes preferidos son alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico y sus mezclas.

La primera solución se puede obtener mediante solubilización directa en agua o en una mezcla de agua-alcohol de una sal soluble del ácido. Las sales más solubles son las sales de metales alcalinos y, preferentemente, la sal de sodio; una sal de metal alcalino de ácido levofolínico se puede disolver en agua a temperatura ambiente hasta una concentración de aproximadamente 30 % en peso/volumen. La primera solución también se puede preparar a partir de una sal de metal alcalino térreo, normalmente la sal de calcio; dado que estas sales tienen una solubilidad reducida en agua o mezclas hidroalcohólicas, en este caso es preferible trabajar a temperaturas relativamente altas, de hasta aproximadamente 80 ºC, en atmósfera protectora (por ejemplo, nitrógeno. Por último, es posible formar una suspensión acuosa o hidroalcohólica de una sal de metal alcalino térreo a una temperatura a la cual la sal es escasamente soluble (por ejemplo, temperatura ambiente) ; después, la sal se solubiliza mediante intercambio del catión, por ejemplo mediante la adición de carbonato sódico; en estas condiciones, se forma el carbonato del metal alcalino térreo que precipita y se separa mediante, por ejemplo, centrifugación o ultrafiltración fina; el resultado es una solución de levofolinato sódico.

Aparte, se fabrica fácilmente un lote de agua o de una mezcla hidroalcohólica, precalentada a una temperatura de al menos 30 ºC y no superior a 60 ºC; preferentemente, la temperatura del lote es de aproximadamente 45 ºC. En el caso del uso de la mezcla hidroalcohólica, esta puede contener hasta 60 % en v/v de alcohol, dependiendo del alcohol (o alcoholes) , preferentemente, el contenido en alcohol es 5 -10 %. De nuevo, para la preparación de la mezcla hidroalcohólica se prefieren alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico sus mezclas.

Después, la primera solución se añade lentamente al lote de agua o de la mezcla hidroalcohólica, de modo que se forma una segunda solución. En esta etapa, el ácido levofolínico cristaliza en la solución formada. De este modo se constituye la segunda solución mediante el licor madre en el cual cristaliza el producto. Las características dinámicas de este licor madre son de interés para el control del proceso. La adición de la primera solución a dicho lote debe realizarse de un modo tal que la concentración de ácido levofolínico en la segunda solución nunca supera la concentración del 4 % en peso/volumen y permanece idealmente entre 1 y 2, 5 % en peso/volumen mientras el ácido levofolínico cristaliza en la solución. Esta operación tiene lugar con control de pH de la segunda solución que debe mantenerse constantemente en el intervalo entre 3, 0 y 4, 5. Durante esta fase, los aniones de levofolinato se recombinan con los iones de H+ presentes en la segunda solución, formando ácido levofolínico cristalino, que es escasamente soluble en agua o en mezclas hidroalcohólicas en el intervalo de pH propuesto.

La recombinación con iones H+ da lugar a un incremento del pH que debe compensarse mediante la adición de un segundo ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, con el fin de mantener el pH en el intervalo indicado. Otra forma de controlar esta etapa del proceso es observar la segunda solución durante la... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de ácido (6S) -N (5) -formil-5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico cristalino estable en forma 6S diastereoisoméricamente pura, que comprende las etapas de:

-preparar una primera solución acuosa o hidroalcohólica, que tiene un valor de pH superior a 4, 5, de una sal levofolinato soluble;

-proporcionar un lote de agua, o de una mezcla hidroalcohólica que contiene hasta un 60 % en v/v de alcohol, precalentada a una temperatura entre 30 y 60 ºC;

-formar una segunda solución añadiendo dicha primera solución y un segundo ácido a dicho lote de agua o mezcla hidroalcohólica, funcionando de un modo tal que la concentración de la sal de levofolinato en la segunda solución nunca supera el 4 % en peso/volumen, el valor de pH de la segunda solución siempre permanece en el intervalo entre 3, 0 y 4, 5 y la temperatura de la segunda solución siempre permanece en el intervalo entre 30 y 60 ºC;

-tras finalizar la adición de dicha primera solución a dicho lote de agua o mezcla hidroalcohólica, agitar la segunda solución formada de este modo mientras que se produce la cristalización de ácido levofolínico, mantener la solución a una temperatura ente 30 y 60 ºC, supervisar el Ph y añadir de forma continua dicho segundo ácido para mantener el pH estable, hasta que se observa que el valor de pH se estabiliza sin necesidad de seguir añadiendo dicho segundo ácido, lo que indica el fin de la cristalización de ácido levofolínico;

-recuperar el ácido levofolínico cristalino formado de este modo.

2. Proceso según la reivindicación 1, en el que, cuando se usa un alcohol, este se selecciona entre alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico o mezclas de los mismos.

3. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en donde dicha mezcla hidroalcohólica contiene entre 5 y 10 % v/v de alcohol.

4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha primera solución se prepara disolviendo en agua o en una mezcla hidroalcohólica un levofolinato de metal alcalino a una concentración de hasta 30 % en peso/volumen.

5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones a 1 a 3, en donde dicha primera solución se prepara con un levofolinato de metal alcalino térreo, solubiliza mediante calentamiento hasta 80 ºC.

6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha primera solución se prepara mediante intercambio de cationes, mediante suspensión de un levofolinato de metal alcalino térreo en un disolvente acuoso o hidroalcohólico en donde se disuelve una sal formada por un catión y un anión de metal alcalino, que da lugar a una sal insoluble con dicho metal alcalino térreo; lo que permite que dicha sal insoluble precipite; y separar y eliminar la sal precipitada de la solución de levofolinato de metal alcalino obtenida de este modo.

7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha segunda solución se forma mediante la operación de forma que la concentración de la sal levofolinato en la segunda solución siempre está comprendida entre 1 y 2, 5 % en peso/volumen.

8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo ácido se selecciona entre HCl, H2SO4, H3PO4.

9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la recuperación de ácido levofolínico se realiza mediante centrifugación y/o filtración.

10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende secar el producto mediante la eliminación de los restos de disolvente a presión reducida.