4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

R1 es heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros,

en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -NHSO2R5, o

piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OR6, halo y -NHSO2R7;

X es -CH2NR2R3, alquilo C1-6, -CH2fenilo, -(CH2)nOR10, -CH2SO2R11 o -(CH2)pcicloalquilo C3-6;

R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 6 o 7 miembros o un heterociclilo bicíclico de 9 o 10 miembros en los que el heterociclilo de 6 o 7 miembros o el heterociclilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo adicional de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C1-6, -(CH2)mNR8R9, fenilo opcionalmente sustituido con halo, y heteroarilo de 6 miembros en el que el heteroarilo de 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno, un heterociclilo puenteado de 7 miembros en el que el heterociclilo puenteado de 7 miembros contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, o

un heterociclilo espiro bicíclico de 10 miembros en el que el heterociclilo espiro bicíclico de 10 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, o

R2 es hidrógeno y R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR12 y -NR13R14;

R4 es hidrógeno o metilo;

cada uno de R6, R12 y R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

cada uno de R5 y R7 es independientemente alquilo C1-6 o fenilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y -OR15;

R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)qfenilo o cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6;

R11 es alquilo C1-6 o fenilo;

R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de m, p y q es independientemente 0, 1 o 2; y

n es 1 o 2;

o una sal del mismo.

4. Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas Campo de la invención La presente invención se dirige a determinados nuevos compuestos que son inhibidores de la actividad o función de la familia de fosfoinositida 3'OH cinasa (en lo sucesivo, PI3 cinasas) , a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y al uso de los compuestos o las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. Más específicamente, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de, por ejemplo, PI3K6, PI3Kα, PI3Kβ y/o PI3Kγ. Los compuestos que son inhibidores de la actividad o función de las PI3-cinasas pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos, tales como enfermedades respiratorias, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ; enfermedades alérgicas, incluyendo rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide y esclerosis múltiple; enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares, incluyendo trombosis y ateroesclerosis; neoplasias hematológicas; fibrosis cística; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiórgánico; enfermedades de riñón; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de trasplantes; rechazo de injertos; lesiones pulmonares; y dolor, incluyendo dolor asociado con la artritis reumatoide o la artrosis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo) , neuralgia de trigémino y dolor central.

Antecedentes de la invención Las membranas celulares representan un gran depósito de segundos mensajeros que pueden agruparse en una diversidad de rutas de transducción de señales. En relación a la función y regulación de las enzimas efectoras en las rutas de señalización de los fosfolípidos, las PI3-cinasas de clase I (por ejemplo, PI3Kdelta) generan segundos mensajeros a partir de los depósitos de fosfolípidos de la membrana. Las PI3K de clase I convierten al fosfolípido PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3, que funciona como un segundo mensajero. PI y PI (4) P también son sustratos de PI3K y pueden fosforilarse y convertirse en PI3P y PI (3, 4) P2, respectivamente. Además, estas fosfoinositidas pueden convertirse en otras fosfoinositidas mediante fosfatasas específicas de 5' y específicas de 3'. Por lo tanto, la actividad enzimática de PI3K da como resultado directa o indirectamente la generación de dos subtipos de 3'fosfoinositida que funcionan como segundos mensajeros en las rutas de transducción de señales intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22 (7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck y col.; Chem. Rev. 101 (8) p. 2365-80 (2001) por Leslie y col.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001) por Katso y col.; y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) p. 761-79 (2002) por Toker) . Hasta la fecha, se han identificado ocho PI3K de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II, y III) basándose en la homología de secuencia, estructura, compañeros de unión, modo de activación, y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar al fosfatidilinositol (PI) , al fosfatidilinositol-4fosfato (PI4P) , y al fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato (PI (3, 4) P2, y fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3, respectivamente. Las PI3K de clase II pueden fosforilar a PI y a PI4P. Las PI3K de clase III pueden fosforilar únicamente a PI (Vanhaesebrokeck y col. (1997) , anteriormente citado; Vanhaesebroeck y col., Exp. Cell Res. 253 (1) p. 239-54 (1999) ; y Leslie y col. (2001) , anteriormente citado) .

La PI3K de clase I es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adicionalmente en enzimas de clase Ia y clase Ib basándose en los compañeros reguladores y en los mecanismos de regulación. Las enzimas de clase Ia constan de tres subunidades catalíticas distintas (p110α, p110β, y p110δ) que dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85α, p55α, p50α, p85β, y p55γ) , siendo capaces todas las subunidades catalíticas de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una diversidad de heterodímeros. Las PI3K de clase Ia se activan generalmente en respuesta a estimulación con factor de crecimiento de tirosina cinasas receptoras, mediante interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con restos de fosfo-tirosina específicos de las proteínas activadas del receptor o adaptador, tales como IRS-1. Las GTPasas pequeñas (por ejemplo, ras) también están implicadas en la activación de PI3K conjuntamente con la activación de tirosinas cinasas receptoras. Tanto p110α como p110β se expresan de manera constitutiva en todos los tipos celulares, mientras que la expresión de p110δ está más restringida a poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por el contrario, la única enzima de clase Ib consiste en una subunidad catalítica p110γ que interactúa con una subunidad reguladora p101. Además, la enzima de clase Ib se activa en respuesta a sistemas de receptor acoplado a proteína G (GPCR) y su expresión parece estar limitada a leucocitos.

Esquema A Conversión de PI (4, 5) P2 a PI (3, 4, 5) P3

Tal como se ilustra en el Esquema A anterior, las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) fosforilan al hidroxilo del tercer carbono del anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinositidas para generar Ptdlns (3, 4, 5) P3, Ptdlns (3, 4) P2 y

Ptdlns (3) P, produce segundos mensajeros para una diversidad de rutas de transducción de señales, incluyendo aquellas esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño celular, la supervivencia celular, la apoptosis, la adhesión, la motilidad celular, la migración celular, la quimiotaxis, la invasión, la reorganización del citoesqueleto, los cambios en la forma de la célula, el tráfico de vesículas y las rutas metabólicas (Katso y col., (2001) , anteriormente citado; y Mol. Med. Today 6 (9) p. 347-57 (2000) por Stein y col.) .

La actividad de las PI3-cinasas responsables de generar estos productos de señalización fosforilados se identificó originalmente como asociada con oncoproteínas virales y tirosinas cinasas receptoras de factor de crecimiento que fosforilan al fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y col., Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992) ) . Sin embargo, estudios bioquímicos más recientes han revelado que las PI3cinasas de clase I (por ejemplo, isoforma de PI3Kδ de clase IA) son enzimas cinasas de especificidad dual, lo que significa que muestran actividad tanto de cinasa de lípidos (fosforilación de fosfoinositidas) como de proteína cinasa, y son capaces de fosforilación de otras proteínas como sustratos, incluyendo autofosforilación como un mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18 (5) p. 1292-302 (1999) por Vanhaesebroeck y col.) . Los procesos celulares en los que las PI3K juegan un papel esencial incluyen la supresión de la apoptosis, la reorganización del esqueleto de actina, el crecimiento de los miocitos cardíacos, la estimulación de glucógeno sintasa por insulina, el cebado de neutrófilos y generación de superóxido mediado por TNFα, y la migración de leucocitos y adhesión a células endoteliales.

Se cree que la activación de PI3-cinasa está implicada en una amplia variedad de respuestas celulares, incluyendo

crecimiento celular, diferenciación, y apoptosis (Parker, Current Biology, 5 (6) p. 577-99 (1995) ; y Yao y col. Science 267 (5206) p. 2003-05 (1995) ) . La PI3-cinasa parece estar implicada en una serie de aspectos de la activación de leucocitos. Se ha demostrado que una PI3-cinasa asociada a p85 se asocia físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de linfocitos T en respuesta a antígeno (Pages y col., Nature 369 p. 327-29 (1994) ; y Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996) ) . La activación de linfocitos T mediante CD28 disminuye el umbral para la activación por antígeno y disminuye la magnitud y duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están vinculados a aumentos en la transcripción de una serie de genes, incluyendo de interleucina-2 (IL-2) , un factor de crecimiento importante para linfocitos T (Fraser y col., Science 251 (4991) p. 313-16 (1991) ) .

Se ha identificado a PI3Kγ como un mediador de la regulación dependiente de G beta-gamma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -NHSO2R5, o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OR6, halo y -NHSO2R7;

X es -CH2NR2R3, alquilo C1-6, -CH2fenilo, - (CH2) nOR10, -CH2SO2R11 o - (CH2) pcicloalquilo C3-6; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 6 o 7 miembros o un heterociclilo bicíclico de 9 o 10 miembros en los que el heterociclilo de 6 o 7 miembros o el heterociclilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo adicional de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C1-6, - (CH2) mNR8R9, fenilo opcionalmente sustituido con halo, y heteroarilo de 6 miembros en el que el heteroarilo de 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno, un heterociclilo puenteado de 7 miembros en el que el heterociclilo puenteado de 7 miembros contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, o un heterociclilo espiro bicíclico de 10 miembros en el que el heterociclilo espiro bicíclico de 10 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, o R2 es hidrógeno y R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR12 y -NR13R14; R4 es hidrógeno o metilo;

cada uno de R6, R12 y R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; cada uno de R5 y R7 es independientemente alquilo C1-6 o fenilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y -OR15; R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, - (CH2) qfenilo o cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6; R11 es alquilo C1-6 o fenilo;

R13

y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; 35 cada uno de m, p y q es independientemente 0, 1 o 2; y n es 1 o 2;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R1 es heteroarilo bicíclico de 9 o miembros en el que heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está 40 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OR6, halo y -NHSO2R7.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo, en el que X 45 es -CH2NR2R3.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo, en el que

R4 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

6. (1H-indol-4-il) -4-[5- (4-morfolinilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol; N- (2-cloro-5-{4-[5- (4-morfolinilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-3-piridinil) metanosulfonamida; 4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 4-{5-[ (4, 4-dimetil-1-piperidinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[4- (2-metilpropil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperidinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[2- (1-pirrolidinilmetil) -1-piperidinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 4- (5-{[4- (4-fluorofenil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[ (1R, 4R) -1, 4, 5-trimetil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[2- (1-pirrolidinilmetil) -4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4-[5- ({4-[2- (4-morfolinil) etil]-1-piperazinil}metil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-1-piperidinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 4- (5-{[ (1S, 4S) -1, 4-dimetil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 4- ({5-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) octahidro-2H-1, 4-benzoxazina; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[2- (2-metilpropil) -4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; N-{2-cloro-5-[4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-3piridinil}metanosulfonamida; N-{2-cloro-5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-3piridinil}metanosulfonamida; N- (2-cloro-5-{4-[5- (4-morfolinilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-3-piridinil) metanosulfonamida; N-[5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; 4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1-metil-1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -1-metil-4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; N-[5-[1-metil-4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-metil-1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3-piridinil]-2, 4difluorobencenosulfonamida; N-[5- (4-{5-[ (2, 2-dimetil-4-morfolinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol-6-il) -2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; 6- (1H-indol-4-il) -4-[5- (1-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol; 4- (5-ciclohexil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 4-[5- (ciclohexilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-6- (1H indol-4-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4-[5- (fenilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4-{5-[2- (metiloxi) etil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[ (fenilmetil) oxi]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4-[5- ({[ (1R, 2S, 5R) -5-metil-2- (1-metiletil) ciclohexil]oxi}metil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol; {5-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metanol; 6- (1H-Indol-4-il) -4-{5-[ (metiloxi) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; N-{2-cloro-5-[4- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-3-piridinil}metanosulfonamida; 6- (1H-indol-4-il) -4-{5-[ (metilsulfonil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4-{5-[ (fenilsulfonil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol; N- (2- (metiloxi) -5-{4-[5- (6-oxa-9-azaespiro[4, 5]dec-9-ilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-3piridinil) metanosulfonamida; 2-[ ({5-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) amino]etanol; 1-[ ({5-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) amino]-3- (4-morfolinil) -2-propanol; N-[5-[4- (5-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) 3-piridinil]metanosulfonamida; N-[5- (4-{5-[ (1, 1-dióxido-4-tiomorfolinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol-6-il) -2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; N-[5- (4-{5-[ (2-etil-4-morfolinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol-6-il) -2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; 9- ({5-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) -6-oxa-9-azaespiro[4, 5]decano; 4-{5-[ (2, 2-dimetil-4-morfolinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; N-[5-[4- (5-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetil-4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) 3-piridinil]-2, 4-difluorobencenosulfonamida; 2, 4-difluoro-N-[5-[4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]bencenosulfonamida; N-[5- (4-{5-[ (2-metil-4-morfolinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol-6-il) -2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; 6- (1H-indol-4-il) -4-{5-[ (2-metil-4-morfolinil) metil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol; N- ({5-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) -3- (4-morfolinil) -1-propanamina; N- (2- (metiloxi) -5-{4-[5- (tetrahidro-1, 4-oxazepin-4 (5H) -ilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-3piridinil) metanosulfonamida; 6- (1H-indol-4-il) -4-[5- (tetrahidro-1, 4-oxazepin-4 (5H) -ilmetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol; N-[5-{4-[5- ({[2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil]amino}metil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; 2, 4-difluoro-N-[5-{4-[5- ({[2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil]amino}metil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-2 (metiloxi) -3-piridinil]bencenosulfonamida; N-[5- (4-{5-[ (8aS) -hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilmetil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol-6-il) -2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; 2, 4-difluoro-N-[5- (4-{5-[ (8aS) -hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazin-2 (1H) -ilmetil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}-1H-indazol-6-il) -2 (metiloxi) -3-piridinil]bencenosulfonamida; N-[5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-metil-1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]-2, 4-difluorobencenosulfonamida; N-[5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3-piridinil]-2 (metiloxi) bencenosulfonamida; o una sal del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol; 6- (1H-indol-4-il) -4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol; N-[5-[4- (5-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[1-metil-4- (5-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2- (metiloxi) -3piridinil]metanosulfonamida; N-[5-[4- (5-{