Utilización de las glicosilceramidas para aumentar la respuesta inmunitaria a los antígenos.
Composición que comprende un compuesto de fórmula I:**Fórmula**
en la que R1 es H o -OH,
R2 es -H o -OH, x es un número entero de 18 a 26, y n es un número entero de 10 a 15.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/003945.
Solicitante: ABIVAX.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 5 rue de la Baume For all designated states FRANCIA.
Inventor/es: SERRA,VINCENT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7032 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › unidos a un poliol, es decir compuestos que tienen varios grupos hidroxilo, libres o esterificados, incluyendo el grupo hidroxilo implicado en el enlace glicosídico, p. ej. monoglucosil-diacilglicéridos, ácido lactobiónico, gangliósidos.
- A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
- A61P37/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunoestimulantes.
PDF original: ES-2525127_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Utilización de las glicosilceramidas para aumentar la respuesta inmunitaria a los antígenos Introducción
El fin fundamental de una vacuna es proporcionar inmunidad duradera frente a una afección patológica. Idealmente, las vacunas proporcionan anticuerpos funcionalmente activos, provocan inmunidad mediada por células, y activan linfocitos T y B con reactividad altamente específica así como "memoria" para proporcionar protección frente a encuentros posteriores con el antígeno.
Los adyuvantes son aditivos de la vacuna que aumentan de forma no específica la respuesta inmunitaria. Los mecanismos mediante los cuales los adyuvantes aumentan el sistema inmunitario varían ampliamente. Los adyuvantes se pueden clasificar como sistemas "inmunomoduladores" o "de suministro de antígenos". Los adyuvantes inmunomoduladores sensibilizan al sistema inmunitario al regular la acción de células inmunitarias a través de la alteración de la producción de linfocina. Por otro lado, los sistemas de suministro de antígenos funcionan suministrando el antígeno a las células inmunitarias apropiadas. Además, los adyuvantes pueden aumentar la velocidad o duración de una respuesta inmunitaria, modular la avidez del anticuerpo, especificidad, distribución de isotipos o subclases, estimular la inmunidad mediada por células, promover la inmunidad mucosal, o aumentar las respuestas inmunitarias en individuos inmunológicamente inmaduros o senescentes. Los adyuvantes pueden afectar a la respuesta inmunitaria innata, humoral o mediada por células, o una combinación de las mismas.
El documento WO 27/118234 describe ciertos compuestos derivados de galactosllceramidas. Este documento también describe métodos para estimular una respuesta inmunitaria en un sujeto, que comprenden administrar estos compuestos, opcionalmente en combinación con un antígeno. Sin embargo, en este documento no se especifica la inducción del tipo diferente de respuesta.
Long et al. (27, Nature Biology, 3:559-564) describen la síntesis de otros derivados de galactosilceramidas, y muestran que pueden inducir activación de células NKT in vitro.
Liu et al. (26, Journal of Immunological methods, 312:34-39) muestran que dos derivados de galactosilceramidas, PBS-57 y KRN 7, son desigualmente eficientes estimulando células NKT in vitro e induciendo la liberación de
citocinas in vivo.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que un glicolípido sintético de una clase particular, cuando se usa en combinación con una preparación de vacuna, es capaz de activar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares cuando se administra a un sujeto. En consecuencia, la invención proporciona composiciones que comprenden compuestos de fórmula I, en el que la fórmula I se muestra a continuación:
**(Ver fórmula)**en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente de ion -H o -OH, x es un número entero de 18 a 26, y n es un número entero de 1 a 15. También se proporcionan composiciones que incluyen el compuesto de fórmula I y un antígeno.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto frente a un antígeno al administrar una composición que incluye el compuesto de fórmula I y un antígeno. La respuesta inmunitaria aumentada puede ser una respuesta inmunitaria humoral, una respuesta de linfocitos T CD4+, una
respuesta de linfocitos T citotóxicos CD8+, o activación de células presentadoras de antígeno (APCs). La respuesta inmunltaria del sujeto está aumentada con respecto a un control apropiado.
En un aspecto adicional, las composiciones de la invención se administran intramuscularmente.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica que representa el porcentaje de lisis específica de células diana específicas de Ova en la sangre de ratones inyectados intravenosamente (IV) con PBS-96, PBS-14 o PBS-11, con o sin Ova.
La figura 2 es una gráfica que representa el porcentaje de lisis específica de células diana específicas de Ova en la sangre de ratones Inyectados IV con aGalCer, PBS-57, PBS-96 o PBS-14, con o sin Ova.
La figura 3 es una gráfica que representa la lisis específica de células diana específicas de Ova en la sangre de ratones inyectados ¡ntramuscularmente (IM) con aGalCer, PBS-57, PBS-96 o PBS-14, con o sin Ova.
La figura 4A es una gráfica que representa la acumulación de IFNy en sueros de ratones 24 horas tras la Inoculación con concentraciones variables de PBS-57. La figura 4B es una gráfica que representa la acumulación de IFNy en sueros de ratones 24 horas tras la inoculación con concentraciones variables de PBS-14. La figura 4C es una gráfica que representa la acumulación de IFNy en sueros de ratones 24 horas tras la inoculación con concentraciones variables de PBS-96. La figura 4D es una gráfica que representa la acumulación de IFNy en sueros de ratones 24 horas tras la inoculación con concentraciones variables de aGalCer.
La figura 5 es una gráfica que compara la acumulación de IFNy en los sueros de ratones 24 horas tras la inoculación con 1 ng de PBS-57, PBS-96, PBS-14 o PBS-11.
La figura 6 es una gráfica que representa la lisis específica de células diana específicas de Ova en la sangre de ratones inyectados IV con PBS-11, PBS-57, PBS-96 o PBS-14, con o sin Ova.
La figura 7 es una gráfica que muestra la lisis específica de células diana específicas de OVA en ratones inyectados IM con 1 ng del adyuvante indicado, con o sin OVA.
La figura 8 es una gráfica que muestra la lisis específica de células diana específicas de OVA en ratones inyectados IM con 1 ng del adyuvante indicado, con o sin OVA.
La figura 9 es una gráfica que muestra porcentajes de linfocitos T CD8+ sensibles al pentámero SIINFEKL en ratones inyectados IM con 1 pg del adyuvante indicado, con o sin OVA.
La figura 1 es una gráfica que muestra porcentajes de linfocitos T CD8+ sensibles al pentámero SIINFEKL en ratones inyectados IM con 1 ng del adyuvante indicado, con o sin OVA.
La figura 11 es una gráfica que muestra títulos de lgG1 en la sangre de ratones inyectados IM con 1 ng del adyuvante indicado, con o sin OVA.
La figura 12 es una gráfica que muestra títulos de lgG2a en la sangre de ratones inyectados IM con 1 ng del adyuvante indicado, con o sin OVA.
La figura 13 representa fórmulas estructurales para PBS-14, PBS-96, PBS-11, PBS-57 y aGalCer. Descripción detallada de varias formas de realización
Los adyuvantes aumentan la inmunogenicidad de antígenos en preparaciones de vacuna de distintas maneras. Un adyuvante eficaz también sería útil para la combinación con una amplia variedad de antígenos para aumentar la respuesta ¡nmunitaria provocada por la administración del antígeno. Por ejemplo, en el caso de toxinas, se requiere una buena respuesta ¡nmunitaria humoral. En el caso de bacterias ¡ntracelulares, es importante una respuesta mediada por células, mediada principalmente por linfocitos T citotóxicos y células Th1. En el caso de infecciones víricas, las respuestas tanto humorales como celulares son fundamentales para controlar la infección. La capacidad de un adyuvante para aumentar no sólo la respuesta ¡nmunitaria humoral sino también la respuesta ¡nmunitaria mediada por células incrementa la probabilidad de desarrollar inmunidad de larga duración.
Se han investigado especies lipídicas en busca de propiedades adyuvantes. Un número de moléculas lipídicas naturales y sintéticas son procesadas por células presentadoras de antígeno y presentadas por moléculas CD1 a células NKT. El compuesto prototípico usado para estudiar la activación de células NKT in vitro e in vivo es KRN7, una a-galactosilceramida ("aGalCer") derivada de la esponja marina Agelas mauritianus. Los compuestos
adicionales recientemente identificados incluyen isoglobotrihexosilceramida ("ÍGB3"), que es un glicolípido endógeno, y 6"amino6"desoxigalactosilceramidas modificadas, como se describe en la Solicitud PCT PCT/US7/6625. Estos compuestos activan células NKT y aumentan las respuestas de citocinas in vitro. Sin embargo, en el contexto de vacunaciones in vivo, poco se conoce con respecto a la eficacia de la capacidad adyuvante de lípidos para estos compuestos.
Se ha descubierto que los glicoesfingolípidos de fórmula I, que contienen un grupo amino y una cadena de ácido graso saturada, presenta inesperadamente la capacidad para estimular tanto una respuesta inmunitaria mediada por células como una respuesta inmunitaria humoral in vivo. Además, los compuestos de fórmula I pueden estimular una respuesta inmunitaria frente a un antígeno nominal débil para producir anticuerpos y proporcionar simultáneamente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición que comprende un compuesto de fórmula I:
**(Ver fórmula)**NH
R.
HO
y^\(CH2)xCH3
HN OH
O
**(Ver fórmula)**OH
(I)
en la que Ri es H o -OH, R2 es -H o -OH, x es un número entero de 18 a 26, y n es un número entero de 1 a 15.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que x es 23.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que x es 21.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que n es 13.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además un antígeno.
6. Composición farmacéutica que comprende la composición según la reivindicación 1 y un antígeno.
7. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización como una vacuna, en la que el compuesto de fórmula (I) aumenta una respuesta inmunitaria de un sujeto al antígeno, en la que la respuesta inmunitaria del sujeto al antígeno está aumentada con respecto a una respuesta inmunitaria de un control al antígeno.
8. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización como una vacuna, en la que el compuesto de fórmula (I) aumenta una respuesta inmunitaria de un sujeto al antígeno, en la que el antígeno y la composición según la reivindicación 1 se administran intramuscularmente, y en la que la respuesta inmunitaria del sujeto al antígeno está aumentada con respecto a una respuesta inmunitaria de un control al antígeno.
9. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización según la reivindicación 7 u 8, en la que el antígeno y la composición según la reivindicación 1 se administran concurrentemente.
1. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización como una vacuna, en la que el compuesto de fórmula (I) aumenta una respuesta inmunitaria humoral de un sujeto al antígeno, en la que la respuesta inmunitaria humoral del sujeto al antígeno está aumentada con respecto a una respuesta inmunitaria de un control al antígeno.
11. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización según la
reivindicación 1, en la que la respuesta inmunitaria humoral comprende la producción de anticuerpos IgG o
anticuerpos IgA.
12. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización como una vacuna, en la que el compuesto de fórmula (I) aumenta una respuesta de linfocitos T CD4+ de un sujeto al antígeno, en la que la respuesta inmunitaria del sujeto al antígeno está aumentada con respecto a la respuesta de linfocitos T CD4+ de un control al antígeno.
13. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización según la reivindicación 12, en la que la respuesta de linfocitos T CD4+ aumentada comprende la activación de los linfocitos T CD4+.
14. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización según la
reivindicación 12, en la que la activación de los linfocitos T CD4+ comprende un incremento en una respuesta
inmunitaria de Th1 y/o Th2.
15. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización como una vacuna, en la que el compuesto de fórmula (I) aumenta una respuesta de linfocitos T CD8+ de un sujeto al antígeno, en la que la respuesta inmunitaria del sujeto al antígeno está aumentada con respecto a una respuesta de linfocitos T CD8+ de un control al antígeno.
16. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización según la reivindicación 15, en la que la activación de los linfocitos T CD8+ comprende un incremento en la respuesta citotóxica.
17. Composición según la reivindicación 1 en combinación con un antígeno para su utilización como una vacuna, en
la que el compuesto de fórmula (I) aumenta la activación de las células presentadoras de antígeno de un sujeto al antígeno, en la que la respuesta inmunitaria del sujeto al antígeno está aumentada con respecto a la activación de las células presentadoras de antígeno de un control al antígeno.
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