Uso de un péptido P4 de neumococos para potenciar la opsonofagocitosis en respuesta a un patógeno.

Un péptido P4 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1,

para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por patógeno potenciando la opsonofagocitosis de un patógeno de interés en un sujeto, comprendiendo el método: seleccionar un sujeto para tratamiento que tiene, o está en riesgo de desarrollar, una infección por un patógeno de interés;

administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido P4 aislado y uno o más anticuerpos opsónicos aislados exógenos o un fragmento de los mismos que se unen específicamente a un antígeno presente de la superficie del patógeno de interés, potenciando de este modo la opsonofagocitosis de un patógeno de interés

Uso de un péptido P4 de neumococos para potenciar la opsonofagocitosis en respuesta a un patógeno Campo Esta descripción se refiere a composiciones y Péptidos P4 aislados para su uso en métodos para el tratamiento y/o prevención de infecciones patogénicas en un sujeto y específicamente a la potenciación de la eficacia de anticuerpos opsónicos en la opsonofagocitosis de patógenos.

Antecedentes Durante el último siglo, el desarrollo de agentes para combatir infecciones, tales como infecciones virales, infecciones fúngicas, infecciones bacterianas y similares, ha aumentado enormemente la esperanza de vida promedio en todo el mundo. Sin embargo, patógenos están desarrollando de forma creciente formas para evitar o esquivar los agentes terapéuticos existentes. Por ejemplo, el uso extendido de antibióticos tradicionales, tales como penicilina y compuestos relacionados ha provocado el desarrollo de bacterias que son resistentes a estos antibióticos tradicionales, ejemplificado por el aumento de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) . De manera similar, los patógenos virales, tales como VIH, son capaces de adquirir resistencia a antivirales en unos pocos ciclos de replicación.

Para combatir el panorama siempre cambiante de patógenos y resistencia emergente a las terapias vigentes, el curso de acción normal para las compañías farmacéuticas es desarrollar una serie siempre creciente de agentes terapéuticos de molécula pequeña. Como alternativo, se han desarrollado vacunas que estimulan al organismo a combatir una infección provocando respuestas de anticuerpo contra el patógeno o patógenos diana.

Los anticuerpos protegen contra el ataque de patógenos reconociendo y uniéndose a antígenos en el patógeno para facilitar la retirada o "eliminación" de los patógenos mediante un proceso llamado fagocitosis, en el que células fagocíticas (por ejemplo neutrófilos y macrófagos) identifican, tragan, y después destruyen los patógenos. Sin embargo, algunos patógenos, tales como ciertas bacterias, pueden evitar la fagocitosis. Las bacterias pueden producir una "cápsula" que inhibe la adherencia del fagocito. Los anticuerpos opsónicos superan estas defensas mediante su unión a la cápsula o a otros antígenos diana sobre las bacterias, en un proceso llamado opsonización. Esto desencadena la cascada del complemento, para producir una serie de proteínas séricas con actividades opsónica y lítica. Los anticuerpos opsónicos con componentes de complemento, tales como C3a y C5a, se unen a las bacterias para hacer a las bacterias extremadamente atractivas a los fagocitos y potencian la velocidad de eliminación del torrente sanguíneo. Recientemente, las investigaciones han explotado los anticuerpos opsónicos purificando anticuerpos opsónicos y administrando estos anticuerpos a sujetos para tratar infecciones. Aunque el uso de anticuerpos opsónicos se ha mostrado algo prometedor en el tratamiento y/o prevención de infecciones por patógenos, existe la necesidad de potenciar la eficacia de estos anticuerpos, por ejemplo para reducir la cantidad de anticuerpos opsónicos necesaria para conseguir un resultado terapéuticamente eficaz. Los métodos descritos en este documento cumplen esas necesidades.

Sumario La invención se expone en las reivindicaciones. Los métodos descritos se refieren a la potenciación de las propiedades opsónicas de anticuerpos opsónicos para aumentar la opsonofagocitosis de patógenos. Los métodos para el tratamiento del organismo humano o animal no se reivindican. Esta potenciación se basa en el sorprendente descubrimiento de que péptidos P4, que incluyen la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1, aumentan la capacidad de las células efectoras de internalizar patógenos unidos por anticuerpos opsónicos. Como los péptidos P4 aumentan la capacidad de las células efectoras de opsonofagocitar patógenos unidos por anticuerpos opsónicos en una forma no discriminatoria, los péptidos P4 pueden usarse para abordar cualquier patógeno de interés usando un anticuerpo opsónico específico para cualquiera patógeno de interés. En ejemplos específicos, se administra un P4 péptido junto con un anticuerpo opsónico que es específico (por ejemplo se une específicamente) para un patógeno seleccionado de interés. Por tanto, los métodos descritos en este documento pueden usarse para inhibir y/o tratar una infección provocada por cualquiera patógeno de interés.

Los métodos descritos para potenciar la opsonofagocitosis de un patógeno de interés en un sujeto incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido P4 aislado que incluye la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo opsónico aislado o un fragmento del mismo (o incluso múltiples anticuerpos opsónicos) que se une específicamente a un antígeno presente de la superficie del patógeno de interés también se puede administrar al sujeto, por ejemplo para abordar un patógeno de interés. Administrando el péptido P4 se aumenta la actividad opsónica del anticuerpo opsónico (se produzca el anticuerpo opsónico por el sujeto o se administre al sujeto) , potenciando de este modo la opsonofagocitosis de un patógeno de interés. En algunos ejemplos del método descrito, la proteína del complemento aislada o un fragmento de la misma (por ejemplo, un fragmento C3a, C3b, iC3b, C3d, C4b, o C5a de una proteína del complemento) también se administra al sujeto. En algunas realizaciones del método descrito también se

administra antibiótico al sujeto.

Los métodos descritos se pueden usar para potenciar la opsonofagocitosis de cualquier patógeno de interés usando un anticuerpo opsónico que se une a un patógeno seleccionado de interés (o anticuerpos que se unen a varios patógenos de interés) , por ejemplo patógenos bacterianos de interés, patógenos virales de interés, células infectadas por virus, o patógenos fúngicos de interés, tales como aquellos expuestos en el sumario de términos. En ejemplos específicos, un patógeno de interés es Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitides o Staphylococcus aureus, tal como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) . En algunos ejemplos, el medicamento se usa para potenciar la opsonofagocitosis de cualquier patógeno de interés, por ejemplo en el tratamiento de una infección provocada por un patógeno de interés, tal como un patógeno bacteriano de interés, patógeno viral de interés, células infectadas por virus, o patógeno fúngico de interés, tales como aquellos expuestos en el sumario de términos.

También se describen composiciones, tales como composiciones terapéuticas, para su uso en el tratamiento y/o inhibición de una infección por un patógeno de interés, para su uso en la fabricación de un medicamento, y/o para su uso como medicamento. La composiciones terapéuticas descritas incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de péptido P4 aislado que incluye la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más anticuerpos opsónicos aislados o un fragmento de los mismos que se unen específicamente a un antígeno presente sobre la superficie de un patógeno de interés. En algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas descritas incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de proteína del complemento aislada o fragmento de la misma, tal como uno o más de C3a, C3b, iC3b, C3d, C4b, o C5a. En algunas realizaciones las composiciones terapéuticas descritas incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico.

Los anteriores y otros objetos, características, y ventajas de la invención llegarán a ser más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, que se desarrolla con referencia a las figuras adjuntas.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1A-1C es una serie de gráficos de barras que demuestran la potenciación mediada por P4 de la opsonofagocitosis in vitro. La FIG. 1A es un gráfico de barras que muestra el efecto de la concentración de anticuerpo sobre la opsonofagocitosis. A una dilución 1:8 de gamma globulina, la eliminación opsonofagocítica (OPK) de Streptococcus pneumoniae serotipo 3 (WU2) aumentaba en un 35 % en comparación con el control; esto efecto se tituló con la dilución, en paralelo con los resultados obtenidos para los controles a una dilución 1:32. La FIG. 1B es un gráfico de barras que muestra el efecto del complemento sobre la opsonofagocitosis. Se requirió complemento de cría de conejo para OPK in vitro, independientemente de la presencia o ausencia de P4. El grupo de ensayo sin complemento recibió complemento inactivado por calor (56 º C durante 30 minutos)... [Seguir leyendo]

1. Un péptido P4 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por 5 patógeno potenciando la opsonofagocitosis de un patógeno de interés en un sujeto, comprendiendo el método:

seleccionar un sujeto para tratamiento que tiene, o está en riesgo de desarrollar, una infección por un patógeno de interés; administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido P4 aislado y uno o más anticuerpos opsónicos aislados exógenos o un fragmento de los mismos que se unen específicamente a un antígeno presente de la superficie del patógeno de interés, potenciando de este modo la opsonofagocitosis de un patógeno de interés.

2. Un péptido P4 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1, para su uso en un método para tratar y/o inhibir una infección por un patógeno de interés en un sujeto, comprendiendo el método:

administrar al sujeto el péptido P4 aislado y uno o más anticuerpos opsónicos aislados o un fragmento de los mismos que se unen específicamente a un antígeno presente de la superficie del patógeno de interés, tratando 20 y/o inhibiendo de este modo una infección por el patógeno de interés en el sujeto.

3. Un péptido P4 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por patógeno potenciando la opsonofagocitosis de un patógeno de interés que no expresa la proteína adhesina A de superficie de neumococos (PsaA) en un sujeto, comprendiendo el método:

seleccionar un sujeto para tratamiento que tiene, o está en riesgo de desarrollar, una infección por un patógeno de interés que no expresa la proteína adhesina A de superficie de neumococos (PsaA) ; administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido P4 aislado, potenciando de este modo la opsonofagocitosis de un patógeno de interés.

4. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el método comprende adicionalmente administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más anticuerpos opsónicos aislados exógenos o un fragmento de los mismos que se unen específicamente a un antígeno presente de la superficie del patógeno de interés.

5. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el péptido P4 comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1 o consta de la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1.

6. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el método comprende adicionalmente administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico para el patógeno de interés y, opcionalmente, en el que el antibiótico comprende ceftriaxona.

7. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el método comprende adicionalmente administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de proteína del complemento aislada o fragmento de la misma, en donde el fragmento de proteína del complemento es uno o más de C3a, C3b, iC3b, C3d, C4b o C5a.

8. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el patógeno de interés es un patógeno bacteriano de interés, un patógeno viral de interés o células infectadas por virus de interés, o un patógeno fúngico de interés.

9. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el patógeno bacteriano de interés 55 es Neisseria meningitides, Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus y opcionalmente en el que el Staphylococcus aureus es Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) .

10. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el patógeno de interés es Streptococcus pneumoniae. 60

11. El péptido P4 aislado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el método comprende adicionalmente administrar uno o más anticuerpos opsónicos aislados exógenos adicionales que se unen específicamente a un antígeno presente de la superficie de uno o más patógenos adicionales de interés, potenciando de este modo la opsonofagocitosis de los patógenos adicionales de interés.

12. Una composición terapéutica que comprende, una cantidad terapéuticamente eficaz de péptido P4 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1; y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más anticuerpos opsónicos aislados exógenos o un fragmento de los mismos que se unen específicamente a un antígeno presente de la superficie de un patógeno de interés.

13. La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el péptido P4 comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1 o consta de la secuencia de aminoácidos expuesta como SEC ID Nº 1.

14. La composición terapéutica de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 13 que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico para el patógeno de interés, en la que el antibiótico es preferiblemente ceftriaxona.

15. La composición terapéutica de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 14, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de proteína del complemento aislada o fragmento de la misma, en la que el fragmento de proteína del complemento es uno o más de C3a, C3b, iC3b, C3d, C4b, o C5a.

16. La composición terapéutica de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 15, en la que el patógeno de interés es un patógeno bacteriano de interés, un patógeno viral de interés o un patógeno fúngico de interés. 20

17. La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el patógeno bacteriano de interés es Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitides o Staphylococcus aureus y, opcionalmente, en la que el Staphylococcus aureus es Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) .

18. La composición terapéutica de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 17, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el patógeno de interés.

19. La composición terapéutica de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 17, para su uso en un método de tratamiento de una infección por el patógeno de interés. 30