17-Alfa-sustituida, 11-beta-sustituida-4-arilo y 21-sustituida 19-norpregnadienodionas como agentes antiprogestacionales.

Compuesto que tienen la fórmula general:**Fórmula**

en la que R1 es -C(O)CH3;

R2 es acetoxi;

R3 es acetoxi; R4 es etilo; y

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es -SAc;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es metoxi;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es metoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo;

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es H;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es Br;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es acetoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -C(O)CH3;

R2 es -SAc;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O; o

R1 es -C(O)CH3;

R2 es metoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O.

17-alfa-sustituida-11-beta-sustituida-4-arilo y 21 - sustituida 19-norpregnadienodiona agentes

antiprogestacionales

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de los esteroldes y, en particular, a nuevos análogos de 17- a-sustitulda, 11-p-sustituida-4-arilo y 21-sustituida 19-norpregnadienodiona que poseen una potente actividad antiprogestacional con actividad antiglucocorticoide mínima.

Antecedentes de la invención

Se han realizado numerosos intentos en las últimas décadas pasadas para preparar esteroides con actividad antihormonal. Estos han tenido un éxito razonable en lo que se refiere a antiestrógenos y antiandrógenos. Sin embargo, el descubrimiento de esteroides antiprogestacionales y antiglucocorticoides eficaces ha probado ser una tarea formidable para el químico de esteroides. Sin embargo, se ha reconocido generalmente durante algunos años que los esteroides antiprogestacionales podrían encontrar una amplia aplicación en el control de la población, mientras que los antiglucocorticoides podrían ser extremadamente valiosos en el tratamiento, por ejemplo, el síndrome de Cushing y otras afecciones caracterizadas por una producción endógena excesiva de cortlsona. En la última década, principalmente a través de los esfuerzos de Teutsch, etal. del grupo Roussel-Uclaf de Francia, se ha sintetizado una nueva serie de derivados de 19-nortestosterona con una fuerte afinidad por los receptores de progesterona y glucocorticoide y con una marcada actividad antiprogestacional y antiglucocorticoide in vivo. El documento de Patente WO-A-89/12448 desvela compuestos antiprogestacionales y antiglucocorticoides que son derivados de 11.beta.-fenil 19-norprogn-4,9-dieno-3,20-diona. Este importante descubrimiento reveló la existencia de un bolsillo en los receptores de progesterona para glucocorticoides que son capaces de acomodar los grandes 11(3- sustituyentes en derivados de 19-nortestosterona seleccionados. Mediante la selección adecuada de tal sustituyente, se obtuvieron esteroides con propiedades antihormonales.

Los estudios pioneros de Teutsch, et al. sobre la síntesis de esteroides antiprogestacionales y antiglucocorticoides se resume en un artículo de revisión reciente (G. Teutsch en Adrenal Sterold Antagonism. Ed. M. K. Agarwal, Walter de Gruyter y Co., Berlín, 1984. pp. 43-75) que describe el trabajo que conduce al descubrimiento de RU-38.486, el primer esteroide de este tipo seleccionado para desarrollo clínico. Se descubrió que RU-38.486 o mlfeprlstona es un agente antiprogestacional/contraceptlvo cuando se administra durante las etapas tempranas del embarazo (IPPF Medical Bulletin 20; N° 5, 1986). Además de estas propiedades antiprogestacionales, la mlfepristona tiene una actividad antiglucocorticoide muy considerable y se usó con éxito por Nieman, et al., J. Clin, Endocrinology Metab., 61:536, (1985)) en el tratamiento de síndrome de Cushing. Siendo común a la gran mayoría de los análogos de hormonas esteroideas, la mifepristona exhibe además una diversidad de propiedades biológicas. De ese modo, por ejemplo, exhibe propiedades de inhibición del crecimiento frente a las células de cáncer de mama humano T47Dco insensibles a estrógeno (Horwitz, Endocrinology, 116:2236, 1985). La evidencia experimental sugiere que los productos metabólicos derivados de la mifepristona contribuyen a sus propiedades antiprogestacionales y antiglucocorticoides (Heikinheimo, et al., J. Steroid Biochem., 26:279 (1987)).

De forma ideal, con fines de contracepción, sería ventajoso disponer de compuestos que posean actividad antiprogestacional sin actividad (o con actividad mínima) antiglucocorticoide. Aunque se han realizado una diversidad de intentos para modificar la estructura de la mifepristona con el fin de obtener la separación de la actividad antiprogestacional de la actividad antiglucocorticoide, este objetivo aún no se ha conseguido completamente. Como tal, existe la necesidad en la técnica del desarrollo de nuevos esteroides que posean actividad antiprogestacional con mínima actividad antiglucocorticoide.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos esteroides que poseen una potente actividad antiprogestacional con mínima actividad antiglucocorticoide.

Más particularmente, la presente invención proporciona los compuestos 65, 104b, 105b, 105c, 106b, 106c, 113d, 122b y 123b como se desvelan en los ejemplos y las figuras 4 y 7-9 y como se especifican en las reivindicaciones. También se desvelan en el presente documento otros compuestos, incluyendo los compuestos 73 y 112d.

Como se ha explicado anteriormente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad antiprogestacional con mínima actividad antiglucocorticoide y, de ese modo, son adecuados para el uso a largo plazo en el tratamiento de afecciones endocrinas humanas u otras afecciones en tejidos sensibles a esteroides. Algunas afecciones específicas para tratamiento incluyen, pero no se limitan a, endometriosis (Kettel, L.M., et al., Fértil Steril, 56:402-407; Murphy, A.A., et al., Fértil Steril, 6:3761-766; Grow, D.R, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:1933-1939:), leiomioma uterino (Murphy, A.A., et al., Ibíd.; Murphy, A.A., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 76:513-517), fibroide uterino (Brogden, R.N., et al., Drugs, 45:384:409), meningioma (Brogden, RN., et al., Ibíd:,

Poisson, M., et al., J. Neurooncol., 1:179-189; Carroll, R.S., et al., Cáncer Res., 53:1312-1316; Mahajan, D.K. y London, S.N., Fértil Steril, 68:967-976 (1997)), y cáncer de mama metastásico (Brogden, R.N., et al., Id.', Rochefort, H., Trends in Pharmacol. ScL, 8:126-128; Horwitz, K.B., Endocr. Rev., 13:146-163 (1992) Mahajan, D.K. y London. S.N., Id.). Otros usos incluyen, pero no se limitan a, contracepción (Wood, A.J.J., N. Engl. J. Med., 329:404-412 (1993); Ulmann, A., etai, Sci. Amer., 262:42-48 (1990)), anticonceptivo postcoital de emergencia (Reel, J.R., etal., Contraception, 58:129-136 (1998)) e inducción de maduración cervical.

Como tal, además de proporcionar los compuestos mencionados anteriormente, la presente invención proporciona estos compuestos para su uso en métodos en los que los compuestos se usan ventajosamente, entre otros, para antagonizar progesterona endógena; para inducir la menstruación; para tratar endometriosis; para tratar dismenorrea; para tratar tumores dependientes de hormonas endocrinas (por ejemplo, cáncer de mama, leiomiomas uterinos, etc.); para tratar meningiomas; para tratar fibroides uterinos; para inhibir la proliferación endometrial uterina; para inducir la maduración cervical; para inducir el parto; y para contracepción.

Otras características, objetivos y ventajas de la invención y sus realizaciones preferentes serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue a continuación.

Breve descripción de las figuras

Las Figuras 1 a 11 ilustran los esquemas sintéticos usados para preparar los compuestos de la invención y compuestos relacionados que no forman parte de la presente invención.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferentes

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar fácilmente mediante una diversidad de formas usando técnicas modernas de química orgánica sintética. Por lo general, los compuestos de la presente invención se preparan usando los esquemas sintéticos que se exponen en las Figuras 4 y 7-9. En general, hay cinco etapas estratégicas que son útiles en la síntesis de los agentes antiprogestacionales de la presente invención. Estas son: (1) C21-sustitución; (2) construcción de la cadena principal de 17a-hidroxi-20-cetona pregnano con la configuración natural a través de la reacción SNAP; (3) modificación del resto 17a-hidroxi; (4) síntesis regioespecífica del epóxido y adición de Grignard 1,4-conjugada de una diversidad de compuestos de arilo 4-sustituidos; y (5) descetalización en C3 y 20 y deshidratación concomitante en C5. Cada una de estas cinco etapas estratégicas se describe con mayor detalle posteriormente en el presente documento. Además, se expone una descripción más detallada de los protocolos sintéticos usados para preparar los compuestos de la presente invención en la Sección de Ejemplos. Será claramente evidente para los expertos en la materia que las etapas particulares, o las combinaciones de etapas, usadas variarán dependiendo del compuesto que se sintetiza. Algunas partes de la siguiente descripción de las técnicas sintéticas, algunos de los ejemplos y las figuras 1-3, 5, 6, 10 y 11 se refieren a la síntesis de compuestos relacionados distintos de los de la presente invención, pero que no obstante ilustran las técnicas sintéticas pertinentes a la síntesis... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tienen la fórmula general:

en la que

R1 es -C(O)CHa; R2 es acetoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es etilo; y X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es -SAc;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es metoxi;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es metoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo;

X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es H;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es Br;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es acetoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -C(O)CH3; R2 es -SAc;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =0; o R1 es -C(0)CH3;

R2 es metoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =0.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -C(0)CH3;

R2 es acetoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -C(0)CH3;

R2 es -SAc;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -C(0)CH3;

R2 es metoxi;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -C(0)CH3;

R2 es metoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

6. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de

acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en la producción de un efecto antiprogestacional en un paciente.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de

acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en

(a) inducir la menstruación;

(b) tratar endometriosis;

(c) tratar dismenorrea;

(d) tratara un tumor dependiente de hormona endocrina;

(e) tratar meningiomas;

(f) tratar fibroides uterinos;

(g) inhibir la proliferación endometrial uterina; o

(h) inducir el parto en un paciente.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en la preparación de un contraceptivo.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en la preparación de un contraceptivo postcoital.