19-norpregnadienodiona 17-alfa-sustituida, 11-beta-sustituida-4-arilo y 21-sustituida como agentes antiprogestacionales.

Un compuesto que tiene la fórmula general:**Fórmula**

donde

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -NC5H10;

R2 es acetoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y

X es ≥N-OR5, donde R5 es hidrógeno;

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y

X es N-OR5, donde R5 es hidrógeno;

R1 es -NC5H10;

R2 es H;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O;

R1 es -NC5H10;

R2 es Cl;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es ≥O;

R1 es NC5H10;

R2 es acetoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O; o

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es ≥O y donde, en todos los casos, -NC5H10 significa un grupo N-piperidino.

19 - norpregnadienodiona 17-a-sustituida-11-(3-sust¡tu¡da-4-anlo y 21-sustituida como agentes antiprogestacionales

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de los esteroides y, en particular, a nuevos análogos de 19- norpregnadienodiona 17-a-sustituida, 11-p-sustituida-4-arilo y 21-sustituida que poseen actividad antiprogestacional con actividad antiglucocorticoide mínima.

Antecedentes de la invención

Ha habido numerosos intentos durante las últimas décadas para preparar esteroides con actividad antihormonal. Estos fueron razonablemente exitosos en los casos en los que estaban implicados antiestrógenos y antiandrógenos. Sin embargo, el descubrimiento de esteroides antiprogestacionales y antiglucocorticoides ha demostrado ser una tarea formidable para el químico de esteroides. Generalmente se ha reconocido durante algunos años, sin embargo, que los esteroides antiprogestacionales podrían aplicabilidad en el control de la población, mientras que los antiglucocorticoides serían extremadamente valiosos en el tratamiento de, por ejemplo, el síndrome de Cushing y otras afecciones caracterizadas por la producción endógena excesiva de cortisona. En la última década, en gran medida gracias a los esfuerzos de Teutsch, etal. del grupo de Roussel-Uclaf en Francia, se ha sintetizado una serie de derivados de 19-nortestosterona con una fuerte afinidad por los receptores de progesterona y glucocorticoides y con una actividad antiprogestacional y antiglucocorticoide in vivo. Este importante descubrimiento reveló la existencia de un bolsillo en los receptores de progesterona/glucocorticoides que es capaz de acomodar un 11|3- sustituyente grande en derivados seleccionados de 19-nortestosterona. Mediante la selección adecuada de dicho sustituyente se obtuvieron esteroides con propiedades antihormonales.

Los estudios pioneros de Teutsch, et al. en la síntesis de esteroides antiprogestacionales y antiglucocorticoides se resume en un artículo de revisión reciente (G. Teutsch en Adrenal Steroid Antagonism. Ed. M. K. Agarwal, Water de Gruyter and Co., Berlín, 1984. págs. 43-75) que describe el trabajo que condujo al descubrimiento de RU-38.486, el primer esteroide de este tipo seleccionado para desarrollo clínico. Se descubrió que RU-38.486 de mifepristona era un agente antiprogestacional/contragestativo eficaz cuando se administró durante las etapas tempranas del embarazo (IPPF Medical Bulletin 20; N° 5, 1986). Además de estas propiedades antiprogestacionales, la mifepristona tiene una actividad antiglucocorticoide muy significativa y se usó satisfactoriamente por Nieman, et al., J. Clin. Endocrinology Metab., 61:536, (1985)) en el tratamiento del síndrome de Cushing. En común con la gran mayoría de análogos de hormonas esteroideas, la mifepristona muestra además una serie de propiedades biológicas. Por lo tanto, por ejemplo, muestra propiedades inhibidoras del crecimiento hacia células de cáncer de mama humanas T47Dco insensibles a estrógenos (Horwitz, Endocrinology, 116:2236, 1985). Las pruebas experimentales sugieren que los productos metabólicos derivados de la mifepristona contribuyen a sus propiedades antiprogestacionales y antiglucocorticoides (Heikinheimo, et al., J. Steroid Biochem., 26:279 (1987)). El documento WO-A-99/45022 divulga 11 (3-fenil-pregna-4,9-dieno-3,20-dionas antiprogestacionales con un sustituyente piperidina en el grupo fenilo.

De manera ideal, con fines contraceptivos, sería ventajoso tener compuestos que posean actividad antiprogestacional sin (o con mínima) actividad antiglucocorticoide. Aunque ha habido una serie de intentos para modificar la estructura de mifiprestona para obtener la separación de la actividad antiprogestacional de la actividad antiglucocorticoide, este objetivo no se ha logrado aún del todo. Como tales, sigue habiendo una necesidad en la técnica para el desarrollo de nuevos esteroides que posean actividad antiprogestacional con una actividad antiglucocorticoide mínima.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos esteroides que poseen una potente actividad antiprogestacional con mínima actividad antiglu cocorticoide. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general:

en la que: R1-R4 y X son tal como se describen en las reivindicaciones.

Tal como se ha explicado anteriormente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad antiprogestacional con una mínima actividad antiglucocorticoide y, por lo tanto, son adecuados para su uso a largo plazo en el tratamiento de endocrinopatías u otras afecciones en tejidos sensibles a esteroides. Las afecciones específicas para su tratamiento incluyen, pero sin limitación, endometriosis (Kettel, L.M., et al., Fértil Steril, 56:402- 407; Murphy, A.A., et al., Fértil Steril, 6:3761-766; Grow, D.R, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:1933-1939) leiomioma uterino (Murphy, A.A., etal., anteriormente citado; Murphy, A.A., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 76:513- 517), fibrosis uterina (Brogden, R.N., et al., Drugs, 45:384:409), meningioma (Brogden, R.N., et al., anteriormente citado; Poisson, M., etal., J. Neurooncol., 1:179-189; Carroll, R.S., etal., Cáncer Res., 53:1312-1316; Mahajan, D.K. y London, S.N., Fértil Steril, 68:967-976 (1997)), y cáncer de mama metastásico (Brogden, R.N., et al., Id.; Rochefort,

H. , Trends in Pharmacol. Sci., 8:126-128; Horwitz, K.B., Endocr. Rev., 13:146-163 (1992) Mahajan, D.K. y London., S.N., Id.). Otros usos incluyen, pero sin limitación, contracepción (Wood, A.J.J., N. engl. J. Med., 329:404-412 (1993); Ulmann, A., et al., Sci. Amer., 262:42-48 (1990)), contracepción postcoital de emergencia (Reel, J.R, et al., Contraception, 58:129-136 (1998)) e inducción de la maduración del cuello de útero.

Como tal, además de proporcionar compuestos de Fórmula I, la presente invención proporciona métodos en los que los compuestos de Fórmula I se usan ventajosamente, entre otras cosas, para antagonizar a la progesterona endógena; para inducir la menstruación; para tratar la endometriosis; para tratar la dismenorrea; para tratar tumores dependientes de hormonas endocrinas (por ejemplo, cáncer de mama, leiomiomas uterinos, etc.); para tratar meningiomas; para tratar fibroides uterinos; para inhibir la proliferación endometrial uterina; para inducir la maduración del cuello del útero; para inducir el parto, y para contracepción.

Otras características, objetos y ventajas de la invención y sus realizaciones preferidas se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1 a 11 ilustran los esquemas sintéticos usados para preparar los compuestos de Fórmula I.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos como se han definido previamente.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de varias formas usando modernas técnicas de síntesis de química orgánica. Típicamente, los compuestos de la presente invención se preparan usando los esquemas sintéticos indicados en las figuras 4 y 6-9. En general, hay cinco etapas estratégicas que son útiles en la síntesis de los agentes antiprogestacionales de la presente invención. Son: (1) Sustitución de C21; (2) construcción de la cadena lateral de 17a-hidroxi-20-cetona pregnano con la configuración natural a través de la reacción SNAP; (3) modificación del resto 17a-hidroxi; (4) síntesis regioespecífica del epóxido y adición de grignard del 1,4- conjugado de una diversidad de compuestos arilo 4-sustituidos; y (5) descetalización en C3 y 20 y deshidratación concomitante en C5. Cada una de estas cinco etapas estratégicas se describe con más detalle a continuación en el presente documento. Además, en la Sección de Ejemplos se expone una descripción más detallada de los protocolos sintéticos usados para preparar los compuestos de la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica que las etapas particulares usadas, o combinación de etapas, variarán dependiendo del compuesto que se sintetice. Las figuras 1-3, 5, 10, 11 y las partes correspondientes de la descripción a continuación, desvelan la síntesis de compuestos relacionados con los de la invención que ilustran técnicas sintéticas útiles en la síntesis de los compuestos de la invención.

I. Sustitución en 21

En realizaciones particulares, varios grupos funcionales diferentes, tales como F, Cl, Br, Me, hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), aciloxi (es decir, formiloxi, acetoxi, propioniloxi, etc.), cipioniloxi, metoxiacetoxi y aciltio, se... [Seguir leyendo]

1.

Un compuesto que tiene la fórmula general:

donde

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -NC5H10;

R2 es acetoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y

X es =N-OR5, donde R5 es hidrógeno; R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y

X es N-OR5, donde R5 es hidrógeno;

R1 es -NC5H10;

R2 es H;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es -NC5H10;

R2 es Cl;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =O;

R1 es NC5H10;

R2 es acetoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y X es =O; o

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es OH;

R4 es metilo; y

X es =0 y donde, en todos los casos, -NC5H10 significa un grupo N-piperidino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -NC5H10;

R2 es acetoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es metoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -NC5H10;

R2 es metoxi;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo; y X es =0.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es acetoxi;

R4 es metilo, y

X es =N-OR , donde R5 es hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1 es -NC5H10;

R2 es hidrógeno;

R3 es metoxi;

R4 es metilo, y

X es =N-OR , donde R5 es hidrógeno.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en la producción de un efecto antiprogestacional en un paciente.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en

(a) inducción de la menstruación;

(b) tratamiento de la endometriosis;

(c) tratamiento de la dismenorrea;

(d) tratamiento de un tumor dependiente de hormonas endocrinas;

(e) tratamiento de meningiomas;

(f) tratamiento de fibroides uterinos;

(g) inhibición de la proliferación endometrial uterina; o

(h) inducir el parto en un paciente.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la preparación de un contraceptivo.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición

farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la preparación de un contraceptivo postcoital.