Uso de péptidos específicos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ).

Uso de un péptido que comprende o que consiste esencialmente en un motivo de secuencia como se muestra en la SEC ID N.

º: 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ).

Uso de péptidos específicos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ)

La presente invención se refiere al uso de un péptido que comprende o que consiste esencialmente en un motivo de secuencia como se muestra en la SEC ID N.°: 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ). Además, la presente invención se refiere al uso de un linfocito T activado que reconoce específicamente el péptido de la presente invención o una célula presentadora de antígeno que presenta específicamente un epítope de péptido de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ). La presente invención también se refiere a un procedimiento para la fabricación ex vivo de un linfocito T activado de la presente invención que comprende las etapas de: a) obtener linfocitos T de una muestra de un sujeto que padece GMSI o MMQ, b) poner en contacto dichos linfocitos T con un péptido de la presente invención y c) recoger los linfocitos T activados. La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para la fabricación ex vivo de una célula presentadora de antígeno de la presente invención que comprende las etapas de: a) obtener células presentadoras de antígeno inmaduras de una muestra de un sujeto que padece GMSI o MMQ, b) poner en contacto dichas células presentadoras de antígeno inmaduras con un péptido de la presente invención y c) recoger las células presentadoras de antígeno maduras.

La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y el mieloma múltiple quiescente (MMQ) son trastornos asociados a la proliferación monoclonal de células plasmáticas que pertenecen al grupo de las gammapatías monoclonales (paraproteinemias). Este grupo también se ha denominado paraproteinemias, disproteinemias, inmunoglobulinopatías, o trastornos de las células plasmáticas. Generalmente se caracterizan por la secreción de proteínas electroforéticamente e inmunológicamente homogéneas (monoclonales). Cada proteína monoclonal, la proteína M, proteína de mieloma o paraproteína consiste en dos cadenas de polipéptidos pesadas de la misma clase y subclase y dos cadenas de polipéptidos ligeras del mismo tipo. Las cadenas de polipéptidos pesadas son IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (gamma, alfa, mu, delta, épsilon), mientras que los tipos de la cadena ligera son kappa (k) y lambda (X). En GMSI, la proteína monoclonal es < 3 g/l y las células clónales de la médula ósea < 1 % sin pruebas de mieloma múltiple, otros trastornos proliferativos de linfocito B o amiloidosis. En MMQ, la proteína M es > 3 g/l y/o las células clónales de la médula ósea £ 1% pero sin afectación de órganos o tejidos relacionados (ROTI) (lesión del órgano final), véase Kyle y col., 23, British J Haem 121, 749-757; Kyle y Greipp 198, New Engl J Med 32, 1347- 1349; Kyle 1978, Am J Med 64, 814-826. Biológicamente, los pacientes con MMQ son similares a GMSI. Los pacientes clasificados con GMSI tienen un riesgo de desarrollar una enfermedad que requiere terapia y son, por tanto, monitorizados a intervalos periódicos Indefinidamente para pruebas de progresión. Los pacientes con MMQ deben ser estrechamente seguidos debido a que se desarrolla mieloma múltiple sintomático en muchos de ellos. Los pacientes de cualquier trastorno no son tratados, a menos que se produzca la progresión.

El tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ) es de particular importancia debido a que pacientes de GMSI o MMQ están en riesgo de progresión en mieloma múltiple (MM), véanse Perez-Persona y col., 27, Blood 11, 2586-2592; Kyle y Rajkumar 27, British J Haem 139, 73-743. A pesar de los nuevos agentes terapéuticos y el desenlace clínico mejorado, el MM todavía sigue siendo una enfermedad incurable. Actualmente no está disponible medicamento para el tratamiento de GMSI y MMQ. Así, se deja que el paciente solo se monitorice y así, no puede evitarse una posible progresión del trastorno en mieloma múltiple. Además, se mostró que los parientes de pacientes que tienen GMSI presentan una elevada prevalencia de desarrollar MM, véase Landgren 28, Blood, 29; : Blood-28-12-191676v1.

Son altamente deseables medios y procedimientos para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ), especialmente con el fin de prevenir la progresión en MM incurable pero todavía no están disponibles.

Así, el problema técnico subyacente a la presente invención puede verse como la provisión de medios y procedimientos para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ). El problema técnico se resuelve por las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y en el presente documento a continuación.

La presente invención se refiere al uso de un péptido que comprende o que consiste esencialmente en un motivo de secuencia como se muestra en la SEC ID N.°: 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ).

El término péptido como se usa en la presente invención, se refiere a una secuencia de aminoácidos que tiene la SEC ID N.°: 1. Pueden identificarse dominios del péptido conservados de la presente invención por una comparación de secuencias de la secuencia de aminoácidos del péptido de la presente invención con secuencias de otros péptidos que se describen en los ejemplos adjuntos. Además, las variantes del péptido de la presente invención incluyen aquellas que tienen una secuencia de aminoácidos que es al menos el 7 %, al menos el 75 %, al menos el

8 %, al menos 85 %, al menos el 9 %, al menos el 95 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % idéntica a la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID N.°: 1. Los valores de identidad en porcentaje se calculan, preferentemente, con respecto a la región de la secuencia de aminoácidos entera. Está disponible una serle de programas basados en una variedad de algoritmos para el experto para comparar diferentes secuencias. En este contexto, los algoritmos de Needleman y Wunsch o Smlth y Waterman dan resultados particularmente fidedignos. Para llevar a cabo los alineamientos de secuencias van a usarse el programa PileUp (Feng & Doolittle, 1987, J Mol Evol 25, 351-36; Higgins & Sharp, 1989, Comput Appl Biosci 5, 151-153) o los programas Gap y BestFit (Needleman & Wunsch, 197, J Mol Biol 48, 443-453; Smlth & Waterman, 1981, J Mol Biol 147, 195-197), que son parte del paquete de software GCG [Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, EE.UU. 53711 (1991)]. Los valores de identidad de secuencias citados anteriormente en porcentaje (%) van a determinarse, preferentemente, usando el programa GAP con respecto a la región de la secuencia entera con los siguientes parámetros: peso por hueco: 5, peso por longitud: 3, coincidencias promedio: 1, y desapareamientos promedio: , que, a menos que se especifique de otro modo, debenn siempre usarse como parámetros estándar para los alineamientos de secuencias.

El término que comprende, como se usa en el presente documento, significa que el péptido puede englobar aminoácidos adicionales con respecto a aquellos específicamente mostrados en las SEC ID N.°s: 1 a 4. El término que consiste esencialmente como se usa en la presente invención, se refiere a un péptido que está compuesto simplemente de los aminoácidos específicos citados en las SEC ID N.°s: 1 a 4. El término motivo de secuencia, como se usa en el presente documento, se refiere a un patrón de secuencias de aminoácidos como se muestra en la SEC ID N.°: 1.

La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) es un trastorno asintomático común de las células plasmáticas con un periodo estable variable. Eventualmente puede progresar a mieloma múltiple sintomático grave y por tanto, necesita monitorización periódica. La incidencia de GMSI aumenta con la edad, afectando a aproximadamente el 3 % de la población de más de 5 años de edad y hasta el 1 % en aquellos de más de 7 años de edad. El diagnóstico de GMSI se caracteriza por la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en suero < 3 g/l y < 1 % de células plasmáticas en médula ósea, en ausencia de lesión del órgano final relacionada con la proliferación de célula plasmática monoclonal, véase Perez-Persona y col., 27, Blood 11, 2586-2592; Kyle... [Seguir leyendo]

1.- Uso de un péptido que comprende o que consiste esencialmente en un motivo de secuencia como se muestra en la SEC ID N.°: 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ).

2.- El uso de la reivindicación 1, en el que dicho péptido comprende o consiste esencialmente en una secuencia de aminoácidos como se muestra en una cualquiera de las SEC ID N.5: 2, 3 o 4.

3.- Uso de un linfocito T activado que reconoce específicamente el péptido según se define en la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado Incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ).

4.- Uso de una célula presentadora de antígeno que presenta específicamente un epítope de péptido según se define en la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de mieloma múltiple quiescente (MMQ).

5.- El uso de la reivindicación 4, en el que dicha célula presentadora de antígeno es una célula dendrítica.

6.- El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un agente terapéutico va a administrarse en combinación.

7.- El uso de la reivindicación 6, en el que dicho agente terapéutico es un agente quimioterapéutico o un inmunomodulador.

8.- Un procedimiento para la fabricación ex vivo de un linfocito T activado según se define en la reivindicación 3 que comprende las etapas de:

a) obtener linfocitos T de una muestra de un sujeto que padece GMSI o MMQ,

b) poner en contacto dichos linfocitos T con un péptido según se define en la reivindicación 1 o 2 y

c) recoger los linfocitos T activados.

9.- El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dichos linfocitos T activados son linfocitos T CD8+ hacia una célula diana que expresa el péptido según se define en la reivindicación 1 o 2.

1.- Un procedimiento para la fabricación ex vivo de una célula presentadora de antígeno según se define en las reivindicaciones 4 y 5 que comprende las etapas de:

a) obtener células presentadoras de antígeno inmaduras de una muestra de un sujeto que padece GMSI o MMQ,

b) poner en contacto dichas células presentadoras de antígeno Inmaduras con un péptido según se define en la reivindicación 1 o 2 y

c) recoger las células presentadoras de antígeno maduras.

11.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha célula presentadora de antígeno madura puede estimular linfocitos T sin tratamiento previo que se convierten entonces en linfocitos T CD8+ hacia una célula diana que expresa el péptido según se define en las reivindicaciones 1 o 2.

12.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha célula presentadora de antígeno Inmadura es una célula dendrítica.