Uso de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas con resistencia adquirida a los moduladores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

El uso de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina,

o una sal farmacéuticamente aceptable sal de la misma, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende del EGFR, en donde dicha enfermedad es resistente al tratamiento con un modulador del EGFR el cual se selecciona del grupo que consiste de gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, panitumumab y trastuzumab, y en donde la enfermedad que depende del EGFR es carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

Uso de 5- (2, 6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -4-trifluorometil-piridin-2-ilamina para el tratamiento de carcinoma de pulmïn de cïlulas no pequeïas con resistencia adquirida a los moduladores del receptor del factor de crecimiento epidïrmico (EGFR) .

La presente invenciïn se refiere al uso de un derivado especïfico de pirimidina en el tratamiento de las enfermedades dependientes de los miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidïrmico (EGFR) (que incluye EGFR1, tambiïn conocido como HER1 o Erb-B1 EGFR2, tambiïn conocido como HER2 o Erb-B2; y EGFR3, tambiïn conocido como HER3 o Erb-B3) , o de las enfermedades que tengan una resistencia adquirida a algunos agentes que dirigen a los miembros de Ia familia del EGFR, al uso de estos compuestos para la fabricaciïn de composiciones farmacïuticas para el tratamiento de dichas enfermedades. Tambiïn se describen combinaciones de dichos compuestos con moduladores del EGFR para dicho uso, mïtodos para el tratamiento de dichas enfermedades con dichos compuestos, y preparaciones farmacïuticas para el tratamiento de dichas enfermedades que comprenden dichos compuestos, solos o en combinaciïn, en especial con un modulador del EGFR.

Las mutaciones somïticas en el dominio de tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento epidïrmico (EGFR) se han asociado con la respuesta clïnica al inhibidor de tirosina quinasa del EGFR, tales como Gefitinib (Iressaï) o Erlotinib (Tarcevaï) (Paez y colaboradores, EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, Science, Volumen 304, 1497 - 1500) . La resistencia adquirida a los moduladores del EGFR se presenta en los pacientes que inicialmente respondieron clïnicamente a la terapia, pero luego desarrollaron tumores progresivos. La respuesta refractaria a los inhibidores de quinasa del EGFR se ejemplifica con la mutaciïn resistente secundaria T790M (Kobayashi y colaboradores; EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl J Med, Volumen 352, 786 - 792) , la cual es comparable con la (s) mutaciïn (es) de resistencia observada (s) para el GIeevec/Glivec o Dasatinib en leucemia mielïgena crïnica (CML) (Garre y colaboradores; Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, Volumen 100, 3041 - 3044) o en los pacientes con GIST (Antonescu y colaboradores; Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondar y gene mutation, Clin Cancer Res, Volumen 11, 4182 - 4190) .

En la literatura existen evidencias de la activaciïn de la ruta de PI3K secuencia abajo del EGFR activado. Por consiguiente, la ablaciïn genïtica de la subunidad catalïtica de PI3K (p110) en un fibroblasto embrionario de ratïn, vuelve a las cïlulas resistentes a Ia transformaciïn mediante una forma activada del EGFR (Zhao y colaboradores; The p110 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, Volumen 103, 16296 - 16300) . HER3 (ErbB-3) , uno de los cuatro miembros de Ia familia del EGFR y compaïero de HER1 (EGFR1) , se sobreexpresa con frecuencia en los tumores sensibles a los inhibidores del EGFR, y estï correlacionado con el restablecimiento y activaciïn constitutivos de PI3K (Engelman y colaboradores; ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS, Volumen 102, 3788 - 3793; Sergina y colaboradores; Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinaseinactive HER 3) . La caracterizaciïn genïtica y bioquïmica de las biopsias tumorales y de las lïneas celulares tumorales que albergan la amplificaciïn del EGFR y la resistencia del inhibidor del EGFR, han revelado un estado de activaciïn constitutiva de la ruta de PI3K (Engelman y colaboradores; Allelic disruption obscures detection of a biologicaily significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical investigation, Volumen 116, 2695 - 2706) .

La publicaciïn internacional WO 2004/084 365 describe pirimidinas 2, 4, 6-trisustituidas como inhibidores de PI3K.

De una manera sorprendente, se ha encontrado que derivados especïficos de pirimidina, los cuales han sido descritos en la publicaciïn internacional nïmero WO 07/084786, provocan una fuerte actividad antiproliferativa y una respuesta antitumoral in vivo de lïneas celulares de cïncer de mama y de pulmïn con los EGFR amplificados y/o el EGFR1 mutado como un ïnico agente y en combinaciïn con los moduladores de la quinasa del EGFR. Por consiguiente, dichos compuestos son ïtiles para el tratamiento de una enfermedad dependiente del EGFR.

Los derivados especïficos de pirimidina que son adecuados para la presente divulgaciïn, su preparaciïn, y las formulaciones farmacïuticas adecuadas que los contienen, son descritos en la publicaciïn internacional nïmero WO 07/084786 e incluyen los compuestos de fïrmula I:

o un estereoisïmero, tautïmero, o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos, en donde, W es CRW o N, en donde RW se selecciona a partir del grupo que consiste de:

(1) hidrïgeno, 5 (2) ciano,

(3) halïgeno,

(4) metilo,

(5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido; 10 R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de:

(1) hidrïgeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halïgeno, 15 (5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido, 20 (10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a,

(13) -CO2R1a,

(14) -CONR1aR1b,

(15) -NR1aR1b,

(16) -NR1aCOR1b,

(17) -NR1aSO2R1b,

(18) -OCOR1a,

(19) -OR1a,

(20) -SR1a,

(21) -SOR1a,

(22) -SO2R1a, y

(23) -SO2NR1aR1b, en donde R1a, y R1b, se seleccionan independientemente partir del grupo que consiste de

(a) hidrïgeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de

(1) hidrïgeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halïgeno,

(5) hidroxi,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b, en donde R2a y R2b se seleccionan independientemente partir del grupo que consiste de

(a) hidrïgeno, y

(b) alquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de

(1) hidrïgeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halïgeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b,

en donde R3a y R3b, se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de

(a) hidrïgeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(c) arilo sustituido y no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de

(1) hidrïgeno, y

(2) halïgeno.

Los radicales y los sïmbolos como se utilizan en la definiciïn de un compuesto de la fïrmula I tienen los significados como se divulgan en la publicaciïn internacional nïmero WO 07/084786.

Un compuesto ïtil en Ia presente invenciïn es la 5- (2, 6-di-morfolin-4-iI-pirimidin-4-il) -4-trifluoro-metiI-piridin-2-ilamina (Compuesto A) . La sïntesis de la 5- (2, 6-di-morfoIin-4-iI-pirimidin-4-il) -4-trifluoro-metil-piridin-2-iI-amina se describe en la publicaciïn internacional nïmero WO 07/084786 como el Ejemplo... [Seguir leyendo]

1. El uso de 5- (2, 6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -4-trifluorometil-piridin-2-ilamina, o una sal farmacïuticamente aceptable sal de la misma, para la fabricaciïn de una preparaciïn farmacïutica para el tratamiento de una enfermedad que depende del EGFR, en donde dicha enfermedad es resistente al tratamiento con un modulador del

EGFR el cual se selecciona del grupo que consiste de gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, panitumumab y trastuzumab, y en donde la enfermedad que depende del EGFR es carcinoma de pulmïn de cïlulas no pequeïas.

2. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde la enfermedad es una malignidad.

3. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 2, en donde la resistencia al tratamiento con el modulador del EGFR 10 ha sido adquirida durante el tratamiento con dicho modulador del EGFR.

4. 5- (2, 6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -4-trifluorometil-piridin-2-ilamina, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de una enfermedad que depende del EGFR que ha adquirido resistencia durante el tratamiento con un modulador del EGFR que se selecciona del grupo que consiste de gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, panitumumab y trastuzumab, en donde la enfermedad a tratar es el carcinoma de pulmïn de cïlulas no pequeïas.

5. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicaciïn 4, en donde la enfermedad es una malignidad.

6. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicaciïn 4 o 5, en donde la resistencia al tratamiento con el modulador del EGFR ha sido adquirida durante el tratamiento con dicho modulador del EGFR.

7. Una preparaciïn farmacïutica para uso en el tratamiento de una enfermedad que depende del EGFR que ha

adquirido resistencia durante el tratamiento con un modulador del EGFR seleccionado del grupo que consiste de gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, panitumumab y trastuzumab, en donde la enfermedad a tratar es el carcinoma de pulmïn de cïlulas no pequeïas, que comprende 5- (2, 6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -4trifluorometil-piridin-2-ilamina, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, y al menos un portador farmacïuticamente aceptable.