Una combinación de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV y edulcorante para uso en el tratamiento de la obesidad.

Una composición farmacéutica para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la obesidad,

que comprende la combinación de un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 y un edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1, en la que el edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1 es un edulcorante seleccionado de los siguientes (1), (2), (3), (4) y (5):

(1) un sacárido seleccionado de fructooligosacárido y cestosa;

(2) xilosa;

(3) un oligosacárido seleccionado de melibiosa, rafinosa y xilooligosacárido;

(4) un alcohol de azúcar seleccionado de manitol, sorbitol, eritritol, maltitol y xilitol; y

(5) un edulcorante no sacárido seleccionado de acesulfamo K y sucralosa.

Una combinación de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV y edulcorante para uso en el tratamiento de la obesidad

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.

Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica y al uso de la misma, que comprende el uso combinado de (1) un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 y (2) un edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Aunque la obesidad se está volviendo un problema social grave en la sociedad moderna, los efectos de los fármacos terapéuticos de la obesidad existentes (tales como orlistat, dexfenfluramina, sibutramina o fentermina) no son siempre adecuados, mientras que tienen también problemas respecto a los efectos secundarios adversos.

La obesidad causa numerosos problemas de salud por sí misma o en correlación con otras enfermedades. Los ejemplos de enfermedades potencialmente mortales asociadas a la obesidad incluyen hipertensión, diabetes de tipo 2, hiperinsulinemia, resistencia a insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, arteriosclerosis y enfermedad cardiaca.

Entre estas, existe una relación íntima entre la diabetes de tipo 2 y la obesidad. Los ejemplos de factores causantes de diabetes de tipo 2 incluyen secreción de insulina pancreática alterada y resistencia a la insulina. La hipertrofia del tejido graso en la obesidad no solo reduce el número de receptores de insulina de las células grasas, sino que acelera también la secreción de citocinas inductoras de resistencia a insulina tales como TNF-a de las células grasas, causando así resistencia a insulina.

Por tanto, la prevención de la obesidad es importante para los pacientes de diabetes de tipo 2 y las personas con riesgo de ella, y es necesario en gran medida el alivio de la obesidad en pacientes de diabetes de tipo 2 con obesidad combinada.

Por otro lado, la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) es un tipo de serinproteasa que hidroliza específicamente un dipéptido de Xaa-Pro o Xaa-Ala (en el que Xaa puede ser cualquier aminoácido) desde el extremo N de una cadena polipeptídica.

El GLP-1 (péptido de tipo glucagón 1) es una hormona peptídica que tiene principalmente una acción aumentada en la secreción de insulina estimulada por glucosa, se secreta fundamentalmente por el intestino delgado inferior después de las comidas y actúa en el páncreas. La DPP4 desactiva este GLP-1 hidrolizándolo, así como la DPP4 causa la producción de péptidos que actúan como antagonistas de receptores de GLP-1.

Los compuestos que inhiben la actividad enzimática de DPP4 (inhibidores de DPP4) potencian la secreción de insulina estimulada por glucosa potenciando la acción del GLP-1 intrínseco mediante esta acción inhibidora, demostrando así una acción reductora del azúcar en sangre, mientras que mejoran la tolerancia a la glucosa alterada.

Por consiguiente, los inhibidores de DPP4 se considera que son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades tales como diabetes, y se han desarrollado numerosos inhibidores de DPP4 como fármacos terapéuticos para diabetes (en particular diabetes de tipo 2) (Augustyns, et al., Expert Qpin. Ther. Patents. 23,13: 499-51; Campbell. Ann. Pharmacother.. 27,41: 51-6).

Se han desarrollado también análogos de GLP-1 como fármacos terapéuticos para diabetes. Además, existen también informes que sugieren que el GLP-1 tiene acción anoréctica. Para los análogos de GLP-1, se han observado informes que indican que han obtenido efectos antiobesidad en estudios clínicos en seres humanos (Zander, et al., Lancet. 22, 359: 824-83; lltz, J.L., et al., Clin. Ther.. 26, 28(5): 652-65; Mack, et al., Int. J. Obes.. 3 26, 3(9): 1332-4; DeFronzo, et al., Diabetes Care. 25, 28(5): 192-1).

Aunque se espera que los inhibidores de DPP4 demuestren efectos en el tratamiento o la prevención de la obesidad y similares, no ha habido informes preclínicos ni clínicos hasta ahora que indicaran que se obtuvieron efectos antiobesidad significativos mediante la administración de inhibidores de DPP4 solos.

Se conoce lo siguiente con respecto a los sacáridos. Es conocido que diversos sacáridos causan una elevación de los niveles de GLP-1. Además, es conocido que varios sacáridos inhiben la ganancia de peso mediante la administración de los mismos.

Por ejemplo, una publicación de Shima, et al. (Acta Endocrinología. 199, 123: 464-47) da a conocer que los niveles de GLP-1 en sangre aumentan después de la administración de sacáridos tales como D-glucosa, D-

galactosa, maltosa, sacarosa o maltitol.

Una publicación de Tokunaga, et al., ÍJ. Nutrí. Sci. Vitaminol.. 1986, 32:111-121) y la publicación de patente japonesa examinada n° S62-6369 dan a conocer que se observa la inhibición de la ganancia de peso mediante la administración de fructooligosacárido a ratas.

Las publicaciones de Cani, et al. dan a conocer que la administración de oligofructosa (raftilosa; mezcla de glucosil(fructosil)-n-fructosa y (fructosil)-m-fructosa: grado medio de polimerización: 4,5) a ratas o ratones aumenta la concentración de GLP-1 en sangre e intestino, reduce los niveles de azúcar en sangre durante la carga de glucosa y demuestra efectos sobre la reducción del peso corporal en ratas alimentadas con dieta rica en grasas (Cani, et a/., British Journal of Nutrition. 24, 92: 521-526; Cani, et al., Obesitv. 25, 13: 1-17; Cani, et al., Journal of Endocrinoloav. 25, 185: 457-465; Cani, etal., Diabetes, 26, 55: 1484-149; y WO 25/3699).

La publicación de patente japonesa no examinada n° H6-658 da a conocer un alimento saludable para prevenir la obesidad que contiene L-arabinosa, D-xilosa y similares, y que la administración de L-arabinosa inhibía la ganancia de peso en ratones.

La publicación de patente japonesa no examinada n° H1-29681 da a conocer un agente antiobesidad y/o agente reductor de la masa grasa corporal y similares que tiene un xilooligosacárido como ingrediente activo del mismo.

Sin embargo, no es conocido el uso combinado de un inhibidor de DPP4 con un edulcorante tal como un sacárido con fines de efectos antiobesidad.

Documento de patente 1: publicación de patente japonesa examinada n° S62-6369

Documento de patente 2: publicación de patente japonesa no examinada n° H6-658

Documento de patente 3: publicación de patente japonesa no examinada n° H1-29681

Documento de patente 4: publicación internacional de patente n° W25/3699

Documento no de patente 1: Augustyns, etal., Expert Qpin. Ther. Patents. 23, 13: 499-51 Documento no de patente 2: Campbell, Ann. Pharmacother.. 27, 41: 51-6 Documento no de patente 3: Zander, et al., Lancet. 22, 359: 824-83 Documento no de patente 4: lltz, J. L., et al., Clin. Ther.. 26, 28(5): 652-65 Documento no de patente 5: Mack, et al., Int. J. Obes.. 26, 3(9): 1332-4 Documento no de patente 6: DeFronzo, et al., Diabetes Care. 25, 28(5): 192- 1 Documento no de patente 7: Shima, etal., Acta Endocrinología. 199, 123: 464-47 Documento no de patente 8: Tokunaga, et al., J. Nutri. Sci. Vitaminol.. 1986, 32: 111-121 Documento no de patente 9: Cani, et al., British Journal of Nutrition. 24, 92: 521-526 Documento no de patente 1: Cani, et al., Obesitv. 25, 13: 1-17 Documento no de patente 11: Cani, et al., Journal of Endocrinoloav. 25, 185: 457-465 Documento no de patente 12: Cani, et al., Diabetes. 26, 55: 1484-149

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

Problemas para resolver por la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica y el uso de la misma que exhibe efectos antiobesidad (efectos reductores del peso corporal (pérdida) y/o efectos reductores de la masa grasa corporal).

La presente divulgación proporciona también un procedimiento, una composición farmacéutica y el uso de la misma que exhiben, además de los efectos superiores anteriormente mencionados, efectos terapéuticos o preventivos frente a la diabetes (tales como efectos reductores del azúcar en sangre).

Medios para resolver el problema

Como resultado de la realización de extensos estudios, los inventores de la presente invención encontraron que, usando un edulcorante que tiene una acción de estimulación de la secreción de GLP-1 intrínseco en combinación con un inhibidor de DPP4, se obtienen efectos antiobesidad (efectos reductores del peso corporal (pérdida) y/o efectos reductores de la masa grasa corporal), conduciendo así a la consecución de la presente invención.

A saber, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la combinación de un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 y un edulcorante... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la obesidad, que comprende la combinación de un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 y un edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1, en la que el edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1 es un edulcorante seleccionado de los siguientes (1), (2), (3), (4) y (5):

(1) un sacárido seleccionado de fructooligosacárido y cestosa;

(2) xilosa;

(3) un oligosacárido seleccionado de melibiosa, rafinosa y xilooligosacárido;

(4) un alcohol de azúcar seleccionado de manitol, sorbitol, eritritol, maltitol y xilitol; y

(5) un edulcorante no sacárido seleccionado de acesulfamo K y sucralosa.

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que el edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1 es un edulcorante seleccionado de melibiosa, manitol, sorbitol, eritritol y acesulfamo K.

3. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que el edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1 es un edulcorante seleccionado de melibiosa, manitol y acesulfamo K.

4. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable además del inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 y el edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1.

5. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una preparación combinada para uso simultáneo, separado, secuencial o continuo.

6. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en un procedimiento para el tratamiento de la obesidad mediante la reducción del peso corporal o la reducción de la masa de grasa corporal.

7. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 6, en la que el procedimiento es para el tratamiento de la obesidad mediante la reducción del peso corporal o la reducción de la masa de grasa corporal en un paciente que padece síntomas de diabetes de tipo 2 y obesidad.

8. La composición farmacéutica para uso según las reivindicaciones 6 o 7, en la que el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de (a) un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 y (b) un edulcorante que tiene una acción estimulante de la secreción de GLP-1 a un paciente, en la que la administración de (a) se lleva a cabo simultáneamente a la administración de (b), antes de la administración de (b) o después de la administración de (b).