Un derivado de 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol para uso farmacéutico, y el uso de un derivado de 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol con forma cristalina sustancialmente indefinida para preparar dicho derivado de 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.

Voriconazol adecuado para uso farmacéutico, caracterizado por un área de superficie específica en el intervalo de 0,

5 m2/g a 2 m2/g y un D90 de menos de 150 μm.

Un derivado de 1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol para uso farmacéutico, y el uso de un derivado de 1 -(1H-1,2,4- triazol-1 -il)butan-2-ol con forma cristalina sustancialmente indefinida para preparar dicho derivado de 1 -(1 H-1,2,4- triazol-1 -il)butan-2-ol

La presente invención se refiere a voriconazol, procesos de preparar voriconazol, y composiciones farmacéuticas y usos terapéuticos de las mismas. En particular, la presente invención se refiere al producto voriconazol preparado a partir de voriconazol con forma cristalina y/o hábito cristalino sustancialmente indefinido y como tal el suministro de voriconazol según la presente invención con área de superficie específica y Dgo modificados comparado con el voriconazol del estado de la técnica.

Voriconazol es una sustancia farmacéutica activa con una fórmula empírica de C16H14F3N5O y un peso molecular de 349,31. Voriconazol es el nombre no propietario internacional comúnmente aceptado para (2R,3S)-2-(2,4- d¡fluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1/-/-1,2,4-trizaol-1-il)butan-2-ol, que está representado por la fórmula (I)

Voriconazol es una sustancia farmacéuticamente activa comercialmente vendida que se sabe que es útil para el tratamiento de algunas infecciones fúngicas. En los Estados Unidos, voriconazol se comercializa bajo el nombre comercial Vfend. Los productos Vfend están disponibles como una solución I.V., un polvo para suspensión oral (y por tanto una suspensión oral), y comprimidos recubiertos de película para la administración oral.

Voriconazol se divulga en la patente europea EP 44372B1. Precisamente, en el ejemplo 7 del documento EP 44372B1, el producto final voriconazol se obtiene como un sólido cristalino, que muestra un punto de fusión de 127°C y una rotación óptica específica de -62° (c = 1 mg/ml).

Un problema asociado con el uso de voriconazol es que el voriconazol es prácticamente insoluble en agua. Específicamente, en Drug Metab. Dispos. 23, 31, 731, se describe una solubilidad acuosa de ,7 mg/ml para voriconazol, que corresponde a un fármaco muy ligeramente soluble basado en la Farmacopea de EE UU.

La velocidad de absorción de fármaco de los fármacos poco solubles en agua (es decir, fármacos con solubilidad por debajo de 1 mg/ml) puede estar particularmente afectada por el tamaño de partícula porque, para estos fármacos, la biodisponibilidad está controlada por la velocidad de disolución en la mayoría de los casos (Pharm. Dev. Technol. 24, 9, 1-13). Basándose en esto, el molido mecánico es una técnica común para aumentar la disolución de fármacos poco solubles en agua (J. Control. Release, 26, 111, 56). Sin embargo, en Org. Process Res. Dev. 24, 8, 674, se menciona que voriconazol es muy plástico y difícil de moler y como tal la reducción de tamaño por debajo de 25 pm generalmente no se alcanza usando condiciones de molido estándar.

Hay un número de referencias en la bibliografía que describen procesos para obtener voriconazol con distribución de tamaño de partícula pequeña.

La patente en EE UU US 6.558.435B2 describe un método de preparar y cristalizar productos farmacéuticos, por ejemplo, ziprasidona y voriconazol, usando corrientes en chorro fluido y que produce directamente cristales de producto de alta área de superficie. Precisamente, el ejemplo 4 del documento US 6.558.435B2 describe un proceso de preparar y cristalizar voriconazol con tamaño de partícula controlado por una técnica que consiste en mezclar una solución de (1R)-(-)-1-canforsulfonato de voriconazol en una mezcla de proporción en volumen 5:5 de etanol/agua con otra solución de una base (es decir, solución acuosa de acetato de sodio) de tal manera que ambas soluciones se conducen por separado a través de chorros individuales y se ponen en contacto como corrientes en chorro en un recipiente. Se describe que las partículas de voriconazol proporcionadas en el ejemplo 4 del documento US 6.558.435B2 mostraron, después de tamizar a través de una malla de 6 pm, un diámetro de volumen medio D[4,3] de 22 pm, un D[v,,9] de menos de 41 pm, y un D[v,,5] de menos de 18 pm, medido por análisis de tamaño de partícula en seco (SympaTec). También se menciona que la especificación de producto convencionalmente obtenido por molido de chorro es el 9% menor de 13 pm y el 5% menor de 5 pm.

Hay un número de problemas asociados con entender lo que se divulga realmente en el documento US 6.558.435B2, y en efecto la divulgación es tal que no es posible evaluar significativamente la contribución que el documento US 6.558.435B2 hace al estado de la técnica. En primer lugar, la técnica de medida del tamaño de partícula anterior del documento US 6.558.435B2 es una técnica especializada y las medidas obtenidas mediante la misma no se pueden comparar a las técnicas de medida de tamaño de partícula Malvern más estándar como se describe en el presente documento posteriormente en mayor detalle para la presente invención. Lo que esto significa específicamente en el contexto de la presente invención es que las medidas de tamaño de partícula del documento US 6.558.435B2 no se pueden correlacionar de ninguna manera significativa a la medida de tamaño de partícula específica proporcionada en el presente documento posteriormente para la presente invención. En segundo lugar, el nivel de divulgación proporcionado por el documento US 6.558.435B2 es inhabilitante y no se puede repetir Independientemente para hacer posible cualquier comparación y evaluación posteriores de la divulgación proporcionada por el mismo. Esto es porque, por ejemplo, el equipo divulgado en el mismo (véanse las figuras 1 y 2) no es equipo estándar comerclalmente disponible. Además, la técnica usada en el mismo para medir el tamaño de partícula no está suficientemente divulgada. Es decir, el ejemplo 4 del documento US 6.558.435B2 solo divulga que el análisis del tamaño de partícula se llevó a cabo por análisis en seco usando un analizador de tamaño de partícula Sympatec pero no divulga el analizador específico de Sympatec empleado. A este respecto, hay un número de analizadores de Sympatec disponibles, y la selección de un instrumento específico definirá la técnica usada para la caracterización del tamaño de partícula [es decir, difracción láser (LD), extinción ultrasónica (USE), análisis de Imagen (IA) y espectroscopia de correlación de fotón cruzado (PCCS)], y cada técnica proporcionará diferentes valores de tamaño de partícula no comparables. Además, para el análisis en seco, se debe seleccionar una unidad de dispersión en seco específica de las unidades de dispersión en seco disponibles de Sympatec. En tercer lugar, basado en el equipo especializado divulgado en el documento US 6.558.435B2 y también la falta de divulgación habilitante asociada con el mismo, al nivel a que se puede entender el documento US 6.558.435B2 se puede ver que el método de cristalización como se describe en el documento US 6.558.435B2 se basa en corrientes en chorro y requiere el uso de equipos e instalaciones especiales. Tal equipo e instalación asociada harían el proceso del documento US 6.558.435B2 antieconómico y no adecuado para la producción Industrial.

La solicitud de patente Internacional WO 27/132354 describe un método de obtener voriconazol con distribución de tamaño de partícula pequeña, en otras palabras caracterizado por tener una distribución de tamaño de partícula en donde aproximadamente el 5-15% del volumen total está hecho de partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 6 pm o por debajo, aproximadamente el 45-55% del volumen total está hecho de partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 2 pm o por debajo, y aproximadamente el 85-95% del volumen total está hecho de partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 4 pm o por debajo, por una técnica de cristalización que consiste en tratar (1R)-(-)-1-canforsulfonato de voriconazol en un solvente acuoso con una base adecuada a una temperatura preferiblemente en el intervalo de temperatura ambiente a 55°C, enfriar la suspensión a una temperatura aproximadamente en el intervalo de 2°C a 25°C, filtrar el sólido obtenido, lavarlo con agua y secar el sólido. En particular, los ejemplos 18-23 y 25 del documento WO 27/132354 se identifican posteriormente, junto con los parámetros de tamaño de partícula asociados como se muestra en la tabla 1.

El documento WO 27/132354 además describe que el voriconazol se puede aislar tratando (1R)-(-)-1- canforsulfonato de voriconazol con un solvente orgánico no clorado y una solución alcalina acuosa, aislando la fase orgánica, opcionalmente lavando una o más veces con agua, opcionalmente tratando la solución orgánica con un agente descolorante, destilando parcialmente la solución... [Seguir leyendo]

1. Voriconazol adecuado para uso farmacéutico, caracterizado por un área de superficie específica en el intervalo de ,5 m2/g a 2 m2/g y un Dgo de menos de 15 pm.

2. Voriconazol según la reivindicación 1, en donde el voriconazol tiene un área de superficie especifica en el intervalo de ,9 m2/g a 1,7 m2/g.

3. Voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el voriconazol tiene un Dgo de menos de 1 pm.

4. Voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se ha sometido a reducción mecánica de tamaño.

5. Voriconazol según la reivindicación 4, en donde dicha reducción mecánica de tamaño se selecciona del grupo que consiste en cortar, astillar, pulverizar, aplastar, moler, micronizar y triturar.

6. Voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se obtiene por reducción mecánica de tamaño de voriconazol de forma y/o hábito cristalino sustancialmente indefinido.

7. Voriconazol según la reivindicación 6, que se obtiene por micronización o molido de voriconazol de forma y/o hábito cristalino sustancialmente indefinido.

8. Un proceso de preparar voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho proceso: (a) proporcionar voriconazol con forma y/o hábito cristalino sustancialmente indefinido; y (b) someter dicho voriconazol de la etapa (a) a reducción mecánica del tamaño de partícula para al menos modificar el área de superficie específica, y el Dg del mismo, proporcionando de esta manera voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un proceso según la reivindicación 8, en donde dicha reducción mecánica de tamaño se selecciona del grupo que consiste en cortar, astillar, pulverizar, aplastar, moler, micronizar y triturar.

1. Un proceso según la reivindicación 9, en donde dicha reducción mecánica de tamaño es moler y comprende las siguientes etapas: (i) moler voriconazol con forma y/o hábito cristalino sustanclalmente Indefinido; (ii) tamizar los cristales molidos a través de una malla de 15 pm o menos; (iii) separar los cristales tamizados; (iv) si quedan cristales no tamizados, repetir los pasos (i) a (iii); y (v) combinar los cristales tamizados.

11. Un proceso según la reivindicación 1, en donde dicho molido comprende molido con chorro de aire o molido con púas.

12. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende cristalizar voriconazol de la etapa (a) de un sistema de solvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, mezcla de metil etil cetona/ciclohexano, mezcla de etanol/ciclohexano y mezcla de carbonato de dimetilo/ciclohexano.

13. Uso de cristales de voriconazol con forma y/o hábito cristalino sustancialmente indefinido para preparar voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. Una composición farmacéutica que comprende voriconazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que un polvo o producto liofilizado para la inclusión en una suspensión o dispersión para una composición inyectable.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que se selecciona del grupo que consiste en polvo para suspensión oral, comprimidos recubiertos, comprimidos no recubiertos, comprimidos orodispersables, perlas, píldoras, gránulos, cápsulas y minicomprimidos en cápsulas.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde la composición comprende una composición líquida.