Procedimiento para preparar una sal de malato de 2-indolinona sustituida con 3-pirrol.
Procedimiento para preparar una sal de ácido málico de sunitinib (sal de ácido málico del compuesto de fórmula I),
comprendiendo dicho procedimiento usar una sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (sal de ácido málico del compuesto de fórmula II) .
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/005914.
Solicitante: MEDICHEM, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: MANGION,BERNARDINO, WINTER,STEPHEN BENEDICT DAVID.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
PDF original: ES-2392762_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para preparar una sal de malato de 2-indolinona sustituida con 3-pirrol
Antecedentes de la invención
El sunitinib (compuesto I) es el nombre internacional aceptado comúnmente para N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (Z) - (5fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, y tiene una fórmula empírica de C22H27FN4O2, y un peso molecular de 398, 47 g/mol. El sunitinib es un principio activo farmacéutico indicado para el tratamiento del crecimiento celular anómalo, tal como cáncer, en mamíferos, particularmente en seres humanos.
La sal de ácido málico de sunitinib se ha seleccionado para fines médicos y se comercializa en el mercado con el
nombre comercial de SUTENT™ para el tratamiento de carcinoma de células renales y tumor del estroma gastrointestinal.
La base de sunitinib y su sal de malato se describen en la patente estadounidense n.º 6.573.293 (“la patente ‘293”) . En particular, el ejemplo 80 de la patente ‘293 describe la preparación de la base de sunitinib mediante condensación de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (compuesto II) y 5
fluoro-1, 3-dihidroindol-2-ona (compuesto III) , que puede representarse tal como en el esquema 1. Sin embargo, la patente ‘293 no proporciona detalles adicionales con respecto a las condiciones de reacción excepto un procedimiento de síntesis general en otra parte de la patente.
Esquema 1
El ejemplo 1 de la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 2007/0191458A1 (“la publicación ‘458”) describe la preparación de malato de sunitinib haciendo reaccionar la base de sunitinib con ácido málico en presencia de metanol como disolvente (la forma cristalina de malato de sunitinib obtenida se ha denominado en ese documento forma I) .
Los solicitantes han observado que la base de sunitinib tiene un bajo perfil de solubilidad, que hace problemáticos su
disolución y tratamiento para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes (por ejemplo, malato de sunitinib) . A este respecto, la baja solubilidad de la base de sunitinib requiere grandes cantidades de disolventes o mezclas de disolventes y/o el uso de condiciones agresivas particulares dirigidas a aumentar la solubilidad de la base de sunitinib y/o reducir los largos tiempos de reacción, lo que representa un inconveniente significativo, especialmente para la ampliación a escala industrial. Además, la base de sunitinib sólida es difícil de manipular puesto que es un polvo muy fino que es difícil de filtrar y aislar.
Por tanto, existe la necesidad no satisfecha de un procedimiento para preparar la sal de ácido málico de sunitinib 5 que no requiera el procesamiento de la base de sunitinib y que pueda ser adecuado para la implementación industrial.
Breve sumario de la invención
La invención proporciona una sal de ácido málico de N-[2- (dietilamino) etil]-5-formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida, compuesto de fórmula II y el uso de la misma como producto intermedio para preparar la sal de ácido
málico de sunitinib.
Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que la sal de ácido málico del compuesto II, que es un nuevo compuesto que no se ha descrito anteriormente, puede usarse para preparar la sal de ácido málico de sunitinib. Sorprendentemente, los solicitantes han observado que el contraión malato del compuesto II se conserva durante la conversión del compuesto II en sunitinib sin dar lugar a reacciones secundarias. Por tanto, el procedimiento de la
invención es rápido, conciso, y evita la obtención, el aislamiento y procesamiento de la base de sunitinib, y por tanto supera uno o más de los inconvenientes asociados con el perfil de solubilidad inferior y la manipulación difícil de la base de sunitinib sólida. Además, el procedimiento de la invención proporciona una sal de ácido málico de sunitinib con alta pureza y alto rendimiento. Por consiguiente, el procedimiento de la invención es rentable y adecuado para la implementación industrial.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un espectro infrarrojo de la sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 4dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, el compuesto de fórmula (II) , que es un producto intermedio en la preparación de la sal de ácido málico de sunitinib según una realización de la invención.
La figura 2 es un espectro infrarrojo de la sal de ácido málico de sunitinib, según una realización de la invención.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la sal de ácido málico de sunitinib (sal de ácido málico del compuesto de fórmula I) ,
comprendiendo el procedimiento tratar la sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 430 dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (sal de ácido málico del compuesto de fórmula II) ,
con 5-fluoro-1, 3-dihidroindol-2-ona (compuesto de fórmula III) ,
en presencia de un disolvente orgánico y una amina orgánica.
El disolvente orgánico del procedimiento de la invención comprende preferiblemente un disolvente de alcohol C1C5, y comprende más preferiblemente n-butanol.
La amina orgánica del procedimiento de la invención es preferiblemente una amina orgánica secundaria, y es más preferiblemente pirrolidina.
La amina orgánica del procedimiento de la invención está presente preferiblemente en una cantidad adecuada para llevar a cabo la reacción. Más preferiblemente, la amina orgánica del procedimiento de la invención está presente en cantidades catalíticas.
La sal de ácido málico del compuesto I obtenida según un procedimiento de la invención tiene una pureza superior al 99, 5% tal como se mide mediante HPLC.
En otra realización, la invención proporciona la sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 4dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (sal de ácido málico del compuesto de fórmula II) .
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la sal de ácido málico del compuesto II de la invención, comprendiendo dicho procedimiento (i) combinar el compuesto de fórmula II con ácido málico en presencia de un disolvente, y (ii) opcionalmente, eliminar el disolvente de la mezcla.
El disolvente del procedimiento anterior comprende preferiblemente un disolvente de alcohol C1-C5, y comprende más preferiblemente n-butanol.
Aún en otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la sal de ácido málico de sunitinib (sal de ácido málico del compuesto de fórmula I) , comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la sal de ácido málico del compuesto II de la invención con el compuesto III.
La sal de ácido málico del compuesto II para su uso en el procedimiento anterior de la invención puede prepararse in situ.
Aún en otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento en un solo recipiente para preparar la sal de ácido málico de sunitinib mediante la sal de ácido málico del compuesto II, comprendiendo dicho procedimiento (i) combinar el compuesto de fórmula II con ácido málico en presencia de un disolvente orgánico, para obtener una mezcla que comprende la sal de ácido málico del compuesto II y (ii) hacer reaccionar dicha mezcla que comprende la sal de ácido málico del compuesto II con el compuesto III en presencia de una amina orgánica.
Sorprendentemente, la presencia de un ligero exceso de ácido málico libre en la mezcla que comprende la sal de ácido málico del compuesto II de la etapa (i) del procedimiento en un solo recipiente anterior no afecta adversamente a la reacción de la etapa (ii) , dando lugar a la sal de ácido málico de sunitinib con alto rendimiento.
El disolvente orgánico de la etapa (i) del procedimiento anterior comprende preferiblemente un disolvente de alcohol C1-C5, y comprende más preferiblemente n-butanol.
La amina orgánica... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para preparar una sal de ácido málico de sunitinib (sal de ácido málico del compuesto de fórmula I) , comprendiendo dicho procedimiento usar una sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (sal de ácido málico del compuesto de fórmula II) .
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para preparar la sal de ácido málico de sunitinib (sal de ácido málico del compuesto de fórmula I) ,
comprendiendo dicho procedimiento tratar la sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (sal de ácido málico del compuesto de fórmula II) ,
con 5-fluoro-1, 3-dihidroindol-2-ona (compuesto de fórmula III) ,
en presencia de un disolvente orgánico y una amina orgánica.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que disolvente orgánico comprende un disolvente de alcohol 15 C1-C5.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 2 ó 3, en el que disolvente orgánico comprende n-butanol.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que la amina orgánica es una amina orgánica secundaria.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la amina orgánica secundaria es pirrolidina.
7. Sal de ácido málico de (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5-formil-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (sal de ácido málico del compuesto de fórmula (II) ) ,
8. Procedimiento para preparar la sal de ácido málico del compuesto (II) según la reivindicación 7, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto un compuesto de fórmula (II) con ácido málico.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente 5 orgánico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que disolvente orgánico comprende un disolvente de alcohol C1-C5.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente de alcohol C1-C5 comprende n-butanol.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la sal de ácido málico del 10 compuesto de fórmula II se prepara in situ.
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