Procedimiento para la preparación de adapaleno y compuestos relacionados.

Procedimiento para preparar adapaleno que comprende:

(i) preparar éster metílico de adapaleno;

(ii) hidrolizar dicho éster metílico de adapaleno para producir sal de potasio de adapaleno;

(ii) neutralizar dicha sal de potasio de adapaleno para producir adapaleno; y

(iv) aislar dicho adapaleno caracterizado porque dicha etapa de hidrolizar dicho éster metílico de adapaleno para producir sal de potasio de adapaleno comprende el uso de un catalizador de transferencia de fase y una base de potasio en un disolvente apolar aromático para hidrolizar dicho éster metílico de adapaleno.

Procedimiento para la preparación de adapaleno y compuestos relacionados Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de un derivado de benzonaftaleno. Más particularmente, la invención proporciona un procedimiento mejorado para la fabricación de adapaleno de alta pureza.

2. Antecedentes relevantes El nombre químico para el adapaleno es ácido 6-[3- (1-adamantil) -4-metoxifenil]-2-naftoico, que se representa por el compuesto I (a continuación) :

Compuesto I

El adapaleno ha sido aprobado por la FDA como una crema, un gel, una disolución y parches para el tratamiento tópico de acné vulgar y se comercializa con el nombre comercial de DIFFERIN®.

La patente estadounidense nº 4.717.720 ("la patente ‘720") da a conocer derivados de benzonaftaleno, incluyendo adapaleno. La patente ‘720 describe un procedimiento para preparar adapaleno (es decir, según el ejemplo 9c seguido por el ejemplo 10) que implica dos etapas de reacción.

La primera etapa para preparar adapaleno según la patente ‘720 implica la preparación del éster metílico del ácido 6-[3- (1-adamantil) -4-metoxifenil]-2-naftoico. Según el ejemplo 9c de la patente ‘720, 2- (1-adamantil) -4-bromoanisol (también conocido como 1- (5-bromo-2-metoxifenil) adamantano) se convierte en su derivado de organomagnesio y luego en su derivado de organozinc. A continuación se acopla el derivado de organozinc al 6-bromo-2-naftoato de metilo añadiendo una cantidad catalítica de complejo NiCl2/DPPE (también conocido como [bis (difenilfosfino) etano]dicloroníquel (II) ) . Tras la finalización de la reacción, se vierte la mezcla en agua, se extrae con diclorometano y entonces se seca. A continuación se aísla el producto mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de heptano (70%) y diclorometano (30%) . Entonces se recristaliza el producto resultante en acetato de etilo (rendimiento: 78%) .

La segunda etapa para preparar adapaleno según la patente ‘720 implica hidrolizar el producto de la etapa 1 (anterior) . Según el ejemplo 10 de la patente ‘720, el éster obtenido en el ejemplo 9c puede tratarse con una disolución de sosa en metanol seguido por calentamiento a reflujo durante 48 horas. Entonces se evaporan los disolventes y se lleva el residuo resultante a agua y se acidifica con HCl concentrado para neutralizar la sal de sodio de adapaleno resultante. A continuación se filtra el sólido resultante y se seca a vacío sobre anhídrido fosfórico y entonces se recristaliza en una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo para producir adapaleno (rendimiento: 81%) .

El procedimiento de preparación de adapaleno según la patente ‘720 es tanto difícil como no rentable de realizar a escala industrial. Con respecto a la etapa 1, el uso de diclorometano es tanto tóxico como peligroso para el entorno. Adicionalmente, la purificación del producto intermedio mediante cromatografía en columna, seguido por recristalización, con el fin de obtener un producto cristalino de pureza aceptable es tanto cara como laboriosa. Además, el procedimiento de la etapa 1 se produce como un enlace C-C biarílico, y el acoplamiento catalítico es sensiblemente exotérmico. Con respecto a la etapa 2, la síntesis de adapaleno y/o su sal de sodio requiere un largo tiempo de reacción (es decir, 48 horas) a reflujo en metanol y requiere además una alta razón de disolvente (volumen) con respecto a producto (masa) .

Adicionalmente, según la técnica anterior, la fabricación de adapaleno no es satisfactoria para su implementación industrial porque la presencia de altas cantidades de subproductos no deseados hace necesario usar procedimientos de purificación no económicos para aislar el producto según las especificaciones de calidad. Un subproducto no deseado significativo producido durante la reacción de Grignard de la etapa 1 en la síntesis de

adapaleno es 3, 3'-diadamantil-4, 4'-dimetoxibifenilo, que no se ha descrito previamente en la bibliografía y que se representa por el compuesto VI (a continuación) :

Compuesto VI

El nivel del subproducto en una muestra de adapaleno, éster metílico de adapaleno y/o una sal de adapaleno puede determinarse usando técnicas analíticas convencionales conocidas por los expertos habituales en la técnica. Por ejemplo, el nivel puede determinarse mediante HPLC. En el presente documento se proporciona un método específico para determinar el nivel de esta impureza.

Puesto que la solubilidad del subproducto dimérico es muy baja en la mayoría de los disolventes, el diseño de un procedimiento industrial económico que produce adapaleno puro sin el uso de métodos cromatográficos caros requiere la selección de las condiciones y los disolventes apropiados para inhibir la formación del subproducto durante el procedimiento de fabricación.

Adicionalmente, se ha descrito que el adapaleno es blanco (véase, por ejemplo, Merck Index, 13ª ed., pág. 29) . Se ha observado que el adapaleno tiene una tendencia a amarillear en determinadas condiciones sintéticas o debido a la calidad de los materiales de partida usados en su preparación. En este sentido, el color debe atribuirse a la presencia de algunas impurezas específicas que pueden o no ser detectables mediante métodos convencionales tales como HPLC.

Charpentier et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4993-5006, describe un procedimiento para la producción de adapaleno que incluye la etapa de hidrolizar éster metílico de adapaleno usando hidróxido de sodio en metanol.

Sumario de la invención La invención proporciona en un aspecto el procedimiento según la reivindicación 1.

La invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de un derivado de benzonaftaleno. Más particularmente, la invención proporciona un procedimiento mejorado para la fabricación de adapaleno de alta pureza. También se proporciona sal de potasio de adapaleno sólido.

Se describe en el presente documento un método para evaluar la pureza del adapaleno por medio de una medición colorimétrica cuantitativa del adapaleno sólido. Este método consiste en usar un aparato colorímetro o espectrofotómetro para medir las coordenadas L*, a* y b* de la muestra sólida de adapaleno. Por tanto, el color de la muestra sólida se ubica en el espacio de color CIE 1976 L*, a*, b* (CIELAB; CIE significa Commission Internationale de l'Eclairage o International Commission on Illumination) . Los tres parámetros en el modelo representan la claridad del color (es decir, L*, un L* = 0 indica negro y un L* = 100 indica blanco) , su posición entre magenta y verde (es decir, a*, valores negativos indican verde mientras que valores positivos indican magenta) y su posición entre amarillo y azul (es decir, b*, valores negativos indican azul y valores positivos indican amarillo) .

Por tanto, el procedimiento de preparación de adapaleno según la invención proporciona adapaleno que es blanco mediante inspección visual y este hecho se corrobora mediante las mediciones colorimétricas que producen valores en el espacio de color CIELAB que están muy próximos a los valores de blanco absoluto que son L* = 100; a *= 0; b* = 0. Véase, por ejemplo, la Farmacopea Estadounidense 29ª ed., Capítulo general 1061, pág. 2896.

Breve descripción de los dibujos Los dibujos adjuntos, que se incluyen para proporcionar un entendimiento adicional de la invención y se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran realizaciones de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la invención. En los dibujos:

La figura 1 ilustra el difractograma de rayos X de adapaleno preparado mediante el procedimiento de la invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Ahora se hará referencia en detalle a las realizaciones preferidas de la invención. Sin embargo, esta invención

puede realizarse en muchas formas diferentes y no debe interpretarse que se limita a las realizaciones expuestas en el presente documento. Además, y tal como apreciará un experto en la técnica, la invención puede realizarse como un método, sistema o procedimiento.

La invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar adapaleno. En particular, la invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar adapaleno que incluye aislar sal de potasio de adapaleno. Tal... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar adapaleno que comprende:

(i) preparar éster metílico de adapaleno;

(ii) hidrolizar dicho éster metílico de adapaleno para producir sal de potasio de adapaleno; 5 (iii) neutralizar dicha sal de potasio de adapaleno para producir adapaleno; y (iv) aislar dicho adapaleno caracterizado porque dicha etapa de hidrolizar dicho éster metílico de adapaleno para producir sal de potasio de adapaleno comprende el uso de un catalizador de transferencia de fase y una base de potasio en un disolvente apolar aromático para hidrolizar dicho éster metílico de adapaleno.

10 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa (i) de preparar éster metílico de adapaleno comprende:

(v) preparar una mezcla de gránulos de 1- (5-bromo-2-metoxifenil) adamantano-magnesio y tetrahidrofurano en un recipiente adecuado;

(vi) calentar la mezcla de la etapa (v) ; 15 (vii) añadir dibromoetano a la mezcla calentada de la etapa (vi) ;

(viii) añadir una disolución de 1- (5-bromo-2-metoxifenil) adamantano y tetrahidrofurano a la mezcla de la etapa (vii) ;

(ix) calentar la mezcla de la etapa (viii) durante un periodo de tiempo;

(x) enfriar la mezcla de la etapa (ix) ; 20 (xi) añadir cloruro de zinc a la mezcla enfriada de la etapa (x) ;

(xii) añadir 1, 2-[bis (difenilfosfino) etano]dicloroníquel (II) a la mezcla de la etapa (xi) ;

(xiii) añadir 6-bromo-naftoato de metilo a la mezcla de la etapa (xii) ; (xiv) añadir agua y HCl a la mezcla de la etapa (xiii) ; y

(xv) aislar éster metílico de adapaleno.

25 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho éster metílico de adapaleno tiene una pureza superior a aproximadamente el 95% tal como se mide mediante HPLC.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha base de potasio es una base inorgánica.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario.

30 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicha sal de amonio cuaternario es una sal de haluro de tetraalquilamonio.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que dicha sal de haluro de tetraalquilamonio es bromuro de tetrabutilamonio.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa (ii) de hidrolizar dicho éster metílico de 35 adapaleno para producir sal de potasio de adapaleno comprende:

(xvi) calentar una mezcla de 6-[3- (1-adamantil) -4-metoxifenil]-2-naftoato de metilo, bromuro de tetrabutilmonio, hidróxido de potasio y tolueno;

(xvii) enfriar la mezcla de la etapa (xvi) ;

(xviii) aislar sal de potasio de adapaleno.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicha sal de potasio de adapaleno tiene una pureza superior a aproximadamente el 99% tal como se mide mediante HPLC.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa (iii) de neutralizar dicha sal de potasio de adapaleno para producir adapaleno comprende: (xix) preparar una mezcla de sal de potasio de adapaleno y metanol;

(xx) añadir HCl concentrado a la mezcla de la etapa (xix) ; y (xxi) aislar el sólido resultante de la etapa (xx) .

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho adapaleno tiene una pureza superior a aproximadamente el 99% tal como se mide mediante HPLC.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además tratar dicho adapaleno con al menos un agente de decoloración.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho al menos un agente de decoloración es una10 sal de metabisulfito.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicha sal de metabisulfito es metabisulfito de sodio.

15. Uso de 3, 3'-diadamantil-4, 4'-dimetoxibifenilo como marcador para evaluar la pureza de al menos uno de adapaleno, éster metílico de adapaleno, una sal de adapaleno y composiciones farmacéuticas que los contienen.

16. Uso según la reivindicación 15, para evaluar la pureza de éster metílico de adapaleno.

17. Uso según la reivindicación 15, para evaluar la pureza de al menos uno de adapaleno, una sal de adapaleno y composiciones farmacéuticas que los contienen.