Procedimiento para preparar un derivado de BENZOILBENCENOACETAMIDA.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula V:

**Fórmula**

dicho procedimiento comprende

i) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):**Fórmula**

con un compuesto de N-halosuccinimida y 2-aminobenzofenona de fórmula (II):**Fórmula**

en la que R es un grupo alquilo o arilo, en presencia de un disolvente orgánico, para obtener una mezcla de reacción;

ii) el tratamiento de la mezcla con una base para obtener una mezcla que comprende el compuesto (V), y

iii) opcionalmente, el aislamiento de un compuesto (V) a partir de la mezcla.

Procedimiento para preparar un derivado de benzoilbencenoacetamida

Antecedentes de la invención

Nepafenaco (compuesto I) es el nombre común internacional aceptado para la 2-amino-3-benzoílbencenoacetamida y tiene una fórmula empírica C15H14N2O2 y un peso molecular de 254, 28 g/mol.

El nepafenaco es un principio activo farmacéutico antiinflamatorio no esteroideo con actividad analgésica. En los Estados Unidos de América, el nepafenaco se comercializa con el nombre NEVANAC™ y está indicado para uso oftálmico.

Se desvela una preparación de nepafenaco y de los compuestos similares en la Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.313.949 ("la patente '949") , que se incorpora en el presente documento por referencia. El procedimiento para la preparación del nepafenaco de la patente '949 se describe en el presente documento como Esquema 1.

La preparación 7 de la patente '949 describe la producción del compuesto (IV) usando 2-aminobenzofenona (compuesto de fórmula II) y metiltioacetamida (compuesto de fórmula III) , como materiales de partida, hipoclorito de terc-butilo como un agente de cloración, trietilamina como una base y una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano como un disolvente. La patente '949 hace uso de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) -bencenoacetamida (compuesto de

fórmula IV) , como un compuesto intermedio, que se convierte en nepafenaco (compuesto I) mediante desulfuración usando níquel Raney como un catalizador como en el Ejemplo 2.

Sin embargo, la síntesis del compuesto (IV) descrita en la patente '949 experimenta un número de inconvenientes. Por ejemplo, siguiendo las enseñanzas de la Preparación 7 de la patente '949 (es decir, véase el Ejemplo Comparativo 1) , 30 los inventores han descubierto que se obtienen varios productos secundarios de la cloración del compuesto (II) y del compuesto (IV) (por ejemplo, 2-amino-3-benzoíl-5-cloro-α- (metiltio) bencenoacetamida, 2-amino-3-clorobenzofenona y 2-amino-5-clorobenzofenona) en cantidades considerables. Por lo tanto, los inventores han observado que la preparación descrita en la patente '949 produce el compuesto (IV) con bajos rendimientos y con cantidades importantes de los productos secundarios clorados, que producen adicionalmente problemas de reproducibilidad.

Adicionalmente, la síntesis del compuesto (IV) desvelada en la patente '949 requiere temperaturas muy bajas, por ejemplo, aproximadamente -65 ºC, lo que es difícil de conseguir a escala industrial e implicaría el uso de un aparato especial. Además, el agente de cloración (es decir, el hipoclorito de terc-butilo) plantea un riesgo de manipulación ya que es inestable, sensible a la luz y se descompone de manera explosiva. Por consiguiente, el hipoclorito de terc-butilo se debe almacenar a temperaturas inferiores a 10 ºC.

En vista de lo precedente, hay una necesidad no satisfecha de un procedimiento reproducible, de alto rendimiento para la preparación del compuesto (IV) que no produzca los productos secundarios clorados y que se pueda llevar a cabo a temperaturas elevadas, en el que dicho procedimiento es adecuado para la preparación del nepafenaco a gran escala. Hay, por lo tanto, una necesidad no satisfecha de un procedimiento mejorado para la preparación del nepafenaco derivado de la benzoílbencenoacetamida.

Breve sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación del nepafenaco, que incluye el nepafenaco que está libre o sustancialmente libre de los productos secundarios de la cloración.

En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de un compuesto de fórmula (V) :

en la que R se describe en el presente documento. En otra realización, la presente invención proporciona la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) -bencenoacetamida de fórmula

(IV) en la forma B polimórfica:

En otras realizaciones, la presente invención proporciona un procedimento para la preparación de una forma B 25 polimórfica del compuesto (IV) .

Los procedimientos de la presente invención tienen una o más de las siguientes ventajas. Son reproducibles, con un alto rendimiento y/o producen los compuestos de fórmula (V) , que incluyen el compuesto de fórmula (IV) . De acuerdo con la presente invención, los procedimientos de la presente invención se pueden llevar a cabo a temperaturas más elevadas, pueden producir alguno o ningún producto secundario de la cloración y/o son adecuados para la preparación del nepafenaco a gran escala.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una DRX de la Forma A de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) bencenoacetamida (es decir, el compuesto de fórmula (IV) ) . La figura 2 es un espectro IR de la Forma A de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) bencenoacetamida de fórmula (IV) . La figura 3 es una DRX de la Forma B de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) bencenoacetamida de fórmula (IV) . La figura 4 es un espectro IR de la Forma B de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) bencenoacetamida de fórmula (IV) . La figura 5 es una DRX del nepafenaco preparado de acuerdo con una realización de la presente invención. 45

La figura 6 es un espectro IR del nepafenaco preparado de acuerdo con una realización de la presente invención. La figura 7 es un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la Forma A de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) bencenoacetamida de fórmula (IV) .

La figura 8 es un termograma DSC de la Forma B de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) bencenoacetamida de fórmula (IV) .

Descripción detallada de la invención

En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V) :

en la que dicho procedimiento comprende i) la reacción de un compuesto de fórmula (VI) :

con un compuesto de N-halosuccinimida y 2-aminobenzofenona de fórmula (II) :

en la que R es alquilo o arilo, en presencia de un disolvente orgánico, para obtener una mezcla de reacción; ii) el tratamiento de la mezcla de reacción con una base para obtener una mezcla que comprende el compuesto (V) y iii) opcionalmente, el aislamiento de un compuesto (V) de la mezcla.

De acuerdo con una realización, el grupo alquilo de R puede ser cualquier grupo alquilo adecuado, por ejemplo, alquilo C1-C6, preferentemente alquilo C1-C3.

De acuerdo con una realización, el grupo arilo de R puede ser cualquier grupo arilo adecuado, por ejemplo, arilo C6-C20, tal como fenilo, naftilo, bifenilo, antracenilo y similares.

Un ejemplo específico de un compuesto de fórmula (V) es la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) -bencenoacetamida de fórmula (IV) , es decir, un compuesto de fórmula (V) en la que R es metilo.

Los compuestos ilustrativos de fórmula (V) incluyen, por ejemplo, la 30 2-amino-3-benzoíl-α- (1-propiltio) -bencenoacetamida, la 2-amino-3-benzoíl-α- (2-propiltio) -bencenoacetamida o la 2-amino-3-benzoíl-α- (feniltio) -bencenoacetamida.

Los compuestos ilustrativos de fórmula (VI) incluyen otros derivados de la tioacetamida conocidos en la técnica que son adecuados para llevar a cabo la reacción tales como, por ejemplo, 1-propiltioacetamida, 2-propiltioacetamida o 35 feniltioacetamida.

Un ejemplo específico de un compuesto de fórmula (VI) es la metiltioacetamida de fórmula (III) , es decir, un compuesto de fórmula (VI) en la que R es metilo.

En una realización, la presente invención proporciona referencias a un procedimiento mejorado para la preparación de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) -bencenoacetamida (compuesto de fórmula IV) , que no produce los productos secundarios clorados, que produce el compuesto (IV) con buenos rendimientos, que es muy reproducible, que se lleva a cabo a una temperatura mayor o igual que aproximadamente -40 ºC y/o que es útil para la preparación del nepafenaco a gran escala.

45 En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) -bencenoacetamida (compuesto de fórmula IV) y dicho procedimiento comprende (i) la reacción de metiltioacetamida... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula V:

dicho procedimiento comprende

i) la reacción de un compuesto de fórmula (VI) :

con un compuesto de N-halosuccinimida y 2-aminobenzofenona de fórmula (II) :

en la que R es un grupo alquilo o arilo, en presencia de un disolvente orgánico, para obtener una mezcla de reacción; ii) el tratamiento de la mezcla con una base para obtener una mezcla que comprende el compuesto (V) , y 20 iii) opcionalmente, el aislamiento de un compuesto (V) a partir de la mezcla.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en la que la N-halosuccinimida es N-clorosuccinimida.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que R es metilo, 1-propilo, 2-propilo o fenilo. 25

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto (VI) es metiltioacetamida y el compuesto (V) es 2-amino-3-benzoíl-α- (metiltio) -bencenoacetamida.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente orgánico es anhidro. 30

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente orgánico de la etapa i) es acetonitrilo o diclorometano.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la base de la etapa ii) es una base 35 orgánica, preferentemente una trialquilamina o una arildialquilamina y más preferentemente es trietilamina.

8. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico de la etapa i) es diclorometano y el compuesto (V) aislado en la etapa iii) es el compuesto (IV) en la Forma A polimórfica:

9. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico de la etapa i) es el acetonitrilo y la mezcla que comprende el compuesto (V) de la etapa ii) es una suspensión que comprende compuesto (V) en el que dicho

compuesto V se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X por el método de polvo (2θ) que tiene unos picos característicos a aproximadamente 4, 2, 4, 8, 5, 9, 6, 8, 7, 9, 10, 4, 11, 3, 12, 5, 13, 7, 13, 9, 14, 4, 15, 4, 16, 7, 17, 2, 17, 7, 18, 5, 19, 2, 19, 6, 20, 1, 20, 6, 21, 3, 21, 5, 22, 2, 23, 4, 24, 0, 25, 1, 25, 7, 26, 3, 26, 9, 27, 5, 29, 5, 30, 1, 32, 6, 34, 3, 35, 8 y 37, 8 grados 2θ (± 0, 2 grados) , como se ha obtenido usando un difractómetro RX SIEMENS D5000 con un goniómetro vertical, un tubo anódico de cobre y una radiación CuKα, λ= 1, 54056 Å.

10. El compuesto de fórmula (IV) :

que tiene menos del 0, 5%, preferentemente menos del 0, 1% y más preferentemente menos del 0, 01% de 2-amino-3-benzoíl-5-cloro-α- (metiltio) bencenoacetamida, menos del 0, 5%, preferentemente menos del 0, 1% y más preferentemente menos del 0, 01% de 2-amino-3-clorobenzofenona y menos del 0, 5%, preferentemente menos del 0, 1% y más preferentemente menos del 0, 01% de 2-amino-5-clorobenzofenona.

11. Forma B polimórfica del compuesto de fórmula (IV) :

que tiene un patrón de difracción de rayos X por el método de polvo (2θ) que tiene unos picos característicos a

aproximadamente 4, 2, 4, 8, 5, 9, 6, 8, 7, 9, 10, 4, 11, 3, 12, 5, 13, 7, 13, 9, 14, 4, 15, 4, 16, 7, 17, 2, 17, 7, 18, 5, 19, 2, 19, 6, 20, 1, 20, 6, 21, 3, 21, 5, 22, 2, 23, 4, 24, 0, 25, 1, 25, 7, 26, 3, 26, 9, 27, 5, 29, 5, 30, 1, 32, 6, 34, 3, 35, 8 y 37, 8 grados 2θ (±0, 2 grados) , como se ha obtenido usando un difractómetro RX SIEMENS D5000 con un goniómetro vertical, un tubo anódico de cobre y una radiación CuKα, λ= 1, 54056 Å.

12. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la Forma B polimórfica de fórmula (IV) :

dicho procedimiento comprende:

i) la cristalización del compuesto de fórmula (IV) en un disolvente que comprende metil isobutil cetona para obtener una suspensión, y

ii) la eliminación del disolvente de la suspensión.

13. Uso de la Forma B polimórfica del compuesto de fórmula (IV) para la preparación del nepafenaco

14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y dicho procedimiento comprende adicionalmente:

iv) la reacción de un compuesto de fórmula (V) , con níquel Raney en presencia de un disolvente, en la que el 10 disolvente es preferentemente tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y agua, para obtener de ese modo una mezcla que comprende 2-amino-3-benzoílbencenoacetamida (nepafenaco) de fórmula (I) :

v) el aislamiento del nepafenaco de la mezcla; vi) opcionalmente, la recristalización del nepafenaco; vii) opcionalmente, el tratamiento del nepafenaco con al menos un metal pesado; y viii) opcionalmente, la reducción del tamaño de partícula del nepafenaco.

15. Nepafenaco libre o sustancialmente libre de los productos secundarios de la cloración.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

Literatura no patente citada en la descripción