PROCESO MEJORADO PARA SINTETIZAR LA BASE LIBRE DE LA DESVENLAFAXINA YSALES O SOLVATOS DE LA MISMA.

Proceso mejorado para sintetizar la base libre de la desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma.

La invención se relaciona de forma general con un proceso mejorado para sintetizar la base libre de la desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma. La invención cubre también composiciones en polvo y formas de dosificación que comprenden la desvenlafaxina, bien como base libre, bien en forma de sales o solvatos de la misma, preparadas según el procedimiento de la invención. Por último la invención trata también sobre procedimientos para preparar un compuesto III intermedio y el uso del mismo en el procedimiento de síntesis de la desvenlafaxina de la invención

Proceso mejorado para sintetizar la base libre de la desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma.

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a un proceso mejorado para fabricar la base libre de desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma.

Estado de la técnica

La desvenlafaxina (Compuesto 1, mostrado a continuación) es una sustancia farmacéutica activa con la fórmula empírica C₁₆H₂₅NO₂ y un peso molecular de 263,38. La desvenlafaxina, que también puede denominarse desmetilvenlafaxina y/u O-desmetilvenlafaxina, es el metabolito activo principal de la venlafaxina, un ingrediente farmacéutico activo indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.535.186 describe el primer proceso para preparar desvenlafaxina. En la Patente de Estados Unidos Nº 4.535.186, se sintetiza desvenlafaxina por el proceso ilustrado en el Esquema 1:

Esquema 1

La Patente de Estados Unidos Nº 5.043.466 describe un proceso sintético mejorado para preparar desvenlafaxina. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.043.466, se obtiene desvenlafaxina usando disolventes compuestos por hidrocarburo como medio de reacción durante la reacción de condensación con ciclohexanona. En la bibliografía se describen otros procesos alternativos para preparar desvenlafaxina. Generalmente, estos procesos alternativos avanzan a través de la dimetilación de venlafaxina.

Descripción de la invención

La invención se refiere, en general, a un proceso mejorado para fabricar la base libre de desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma. En particular, la invención se refiere a un proceso sintético para preparar desvenlafaxina como se ilustra en el Esquema 2 que se muestra a continuación. Este proceso alternativo incluye preparar desvenlafaxina directamente a partir de su derivado N,N-desmetilado (Compuesto III). En este proceso sintético, la dimetilación se realiza ventajosamente sin requerir protección del grupo fenoxi pero ajustando en su lugar las condiciones de reacción.

El intermedio N,N-desmetilado puede prepararse por O-desmetilación del intermedio correspondiente del Compuesto II. La reacción puede realizarse usando condiciones de desmetilación convencionales, tales como el uso de hidruro sódico con difenilfosfina, el uso de dodecanotiol o el uso de L-selectride. Después, el compuesto III puede N,N-dimetilarse por medios convencionales, por ejemplo por metilación reductora por tratamiento con formaldehído y ácido fórmico o por tratamiento con formaldehído y triacetoxiborohidruro sódico.

Esquema 2

Los compuestos representados en el Esquema 2, empleados como materiales de partida o como intermedios para producir desvenlafaxina, pueden emplearse opcionalmente en su forma de base libre o como una de sus sales y/o solvatos de las mismas, cuando sea apropiado. De forma análoga, la desvenlafaxina obtenida de acuerdo con el Esquema 2 puede aislarse en su forma de base libre o como una de sus sales o solvatos de las mismas (por ejemplo, succinato de desvenlafaxina monohidrato).

Entre otras cosas, la invención incluye:

El Compuesto (III) obtenido de acuerdo con el proceso de la invención que tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98%, preferiblemente de al menos aproximadamente el 99%, y más preferiblemente de al menos aproximadamente el 99,9%, medida por HPLC.

La desvenlafaxina obtenida de acuerdo con el proceso de la invención que tiene una pureza de al menos aproximadamente el 97%, preferiblemente de al menos aproximadamente el 99%, más preferiblemente de al menos aproximadamente el 99,8%, medida por HPLC.

El succinato de desvenlafaxina obtenido de acuerdo con el proceso de la invención que tiene una pureza de al menos aproximadamente el 99%, y preferiblemente de al menos aproximadamente el 99,9%, medida por HPLC.

El succinato de desvenlafaxina aislado a partir de desvenlafaxina obtenido de acuerdo con el proceso de la invención que tiene una distribución de tamaños de partículas donde aproximadamente el 10% del volumen total (es decir, D₁₀ (v)) de las partículas tienen un diámetro menor de aproximadamente 4 μm, aproximadamente el 50% del volumen total (es decir, D₅₀ (v)) de las partículas tienen un diámetro menor de aproximadamente 41 μm y aproximadamente el 90% del volumen total (es decir, D₉₀ (v)) de las partículas tienen un diámetro menor de aproximadamente 155 μm.

El succinato de desvenlafaxina aislado a partir de desvenlafaxina obtenido de acuerdo con el proceso de la invención que tiene un área superficial de aproximadamente 0,8457±0,0039 m²/g.

Ahora se hará referencia con detalle a las realizaciones preferidas de la invención. Sin embargo, esta invención puede plasmarse en muchas formas diferentes y no debe considerarse limitada a las realizaciones expuestas en este documento. Además, y como apreciará un especialista en la técnica, la invención puede plasmarse como un método, sistema o proceso.

Condiciones experimentales generales

i. Método de HPLC

En los ejemplos que se describen a continuación, se usó el siguiente método cromatográfico analítico de HPLC:

La separación cromatográfica se realizó en una columna Kromasil 100 C8, 5 μm, 25 cm x 4,6 mm. de D.I. a 40ºC.

La fase móvil se preparó mezclando 2.000 g de solución tampón 0,1 M de (NH₄)H₂PO₄ pH = 6,0 (20:80) y 391,5 g de acetonitrilo de calidad de HPLC. El pH de la mezcla debe ajustarse, si es necesario, a 6,4.

Se preparó una solución tampón de (NH₄)H₂PO₄ (0,1 M; pH = 6,0) disolviendo 28,75 g de (NH₄)H₂PO₄ en 2.500 g de agua y ajustando el pH = 6,0 con H₃PO₄ o hidróxido de amonio.

El cromatógrafo disponía de un detector de 225 nm y el caudal era de 1,2 ml por minuto a 40ºC. Se prepararon muestras de ensayo (20 μl) disolviendo la cantidad apropiada de muestra para obtener una concentración de 1 mg por ml en la fase móvil.

ii. Método de Tamaño de Partículas

El tamaño de partículas para el succinato de desvenlafaxina se midió usando un analizador del tamaño de partículas Malvern Mastersizer S con una celda agitada para la Unidad de Dispersión de Muestras de Pequeño Volumen MS1. Se usaron una lente 300RF mm y una longitud del haz de 2,4 mm. Las muestras para el análisis se prepararon dispersando una cantidad pesada de succinato de desvenlafaxina (aproximadamente 0,1 g) en 20 ml de Solución de Lecitina, preparada previamente por dilución de 1,5 g de Lecitina de Soja en 200 ml de Isopar G. Debe mezclarse suavemente hasta que se disuelva la Lecitina (solución de Lecitina). Si es necesario, la solución puede sonicarse. La suspensión se suministró gota a gota en una celda de medición en la que se habían corregido las interferencias rellenada previamente con dispersante (Isopar G) hasta que la opacidad alcanzó el nivel deseado. Se obtuvieron distribuciones en volumen tres veces. Antes y después del análisis, se debe purgar la muestra y lavar abundantemente la unidad MS1 dos veces con etanol y al menos tres veces con el dispersante. Para la caracterización, se indicaron específicamente los valores de D₁₀, D₅₀ y D₉₀ (en volumen), siendo cada uno la media de seis valores disponibles para cada parámetro de caracterización.

iii. Método de Área Superficial Específica

El área superficial específica BET (Brunauer, Emmett y Teller) para el succinato de desvenlafaxina se midió usando un equipo Micromeritics ASAP2010. Las muestras para el análisis se desgasificaron a 30ºC-70ºC al vacío durante aproximadamente dos horas. Se midió la determinación de la absorción de N₂ a 77,3ºK para presiones relativas en el intervalo de 0,05-0,3 para una cantidad ponderada...

1. Un proceso para preparar la base libre de la desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma que comprende la N,N-dimetilación de 4-[2-amino-1-(hidroxiciclohexil)etil]fenol (Compuesto III) para obtener la base libre de la desvenlafaxina.

2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente convertir dicha base libre de la desvenlafaxina en sales o solvatos de la misma.

3. El proceso de la reivindicación 2, en el que dicha metilación reductora comprende tratar el Compuesto III con formaldehído y triacetoxiborohidruro sódico al menos en un disolvente orgánico.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que dicho al menos un disolvente orgánico es al menos uno de un alcohol inferior, un disolvente éster y combinaciones de los mismos.

5. El proceso de la reivindicación 3, en el que dicho al menos un disolvente orgánico es al menos uno de metanol, acetato de isopropilo y combinaciones de los mismos.

6. El proceso de la reivindicación 3, en el que dicho al menos un disolvente orgánico es acetato de isopropilo.

7. El proceso de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente al menos uno de (i) añadir agua a la mezcla de reacción, (ii) extraer la mezcla de reacción para formar al menos una fase orgánica y al menos una fase acuosa, (iii) basificar la fase acuosa a un valor de pH apropiado para obtener la base libre de desvenlafaxina, (iv) aislar la base libre de la desvenlafaxina y (v) convertir la base libre de la desvenlafaxina en una sal.

8. El proceso de la reivindicación 7, en el que dicha etapa de basificar la fase acuosa a un valor de pH apropiado para obtener la base libre de desvenlafaxina comprende ajustar el valor del pH entre aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,0 con al menos una base.

9. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicha al menos una base es al menos una base inorgánica.

10. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicha al menos una base es al menos una base hidróxido.

11. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicha al menos una base es hidróxido sódico.

12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha base libre de desvenlafaxina, y las sales o solvatos de la misma, tienen una pureza de al menos aproximadamente el 97% medida por HPLC.

13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha base libre de desvenlafaxina, y las sales o solvatos de la misma, tienen una pureza de al menos aproximadamente el 99% medida por HPLC.

14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha base libre de desvenlafaxina, y las sales o solvatos de la misma, tienen una pureza de al menos aproximadamente el 99,8% medida por HPLC.

15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha base libre de la desvenlafaxina, y las sales o solvatos de la misma, es sal succinato de la desvenlafaxina.

16. El proceso de la reivindicación 15, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina es succinato de desvenlafaxina monohidrato.

17. El proceso de las reivindicaciones 15 y 16, donde dicho proceso comprende adicionalmente

        i.        tratar dicha base libre de la desvenlafaxina con ácido succínico en acetona y agua;

        ii.        calentar la mezcla de la etapa i. a la temperatura de reflujo;

        iii.        aislar la sal succinato de desvenlafaxina; y

        iv.        secar dicha sal succinato de desvenlafaxina.

18. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 99%, medida por HPLC.

19. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 99,9%, medida por HPLC.

20. El proceso de la reivindicación 17, que comprende adicionalmente moler y tamizar dicha sal succinato de desvenlafaxina.

21. El proceso de la reivindicación 20, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina tiene una distribución de tamaños de partículas D₁₀ (v) de aproximadamente 4 μm.

22. El proceso de la reivindicación 20, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina tiene una distribución de tamaños de partículas D₅₀ (v) de aproximadamente 41 μm.

23. El proceso de la reivindicación 20, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina tiene una distribución de tamaños de partículas D₉₀ (v) de aproximadamente 155 μm.

24. El proceso de la reivindicación 20, en el que dicha sal succinato de desvenlafaxina tiene un área superficial de aproximadamente 0,8457±0,0039 m²/g.

25. Un proceso para preparar 4-[2-amino-1-(hidroxiciclohexil)etil]fenol (Compuesto III) que comprende

O-desmetilación de 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (Compuesto II)

26. El proceso de la reivindicación 25, en el que dicha O-desmetilación comprende tratar el Compuesto II con dodecanotiol.

27. El proceso de la reivindicación 26, en el que dicha O-desmetilación comprende hacer reaccionar una mezcla de Compuesto II, dodecanotiol y al menos un disolvente orgánico en presencia de metanolato sódico.

28. El proceso de la reivindicación 27, en el que dicho disolvente orgánico es al menos un disolvente éter.

29. El proceso de la reivindicación 27, en el que dicho disolvente orgánico es al menos un disolvente poliéter.

30. El proceso de la reivindicación 27, en el que dicho disolvente orgánico es polietilenglicol.

31. El proceso de la reivindicación 27, que comprende adicionalmente calentar dicha mezcla durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 140ºC.

32. El proceso de la reivindicación 27, que comprende adicionalmente al menos uno de:

        i.        añadir agua a dicha mezcla;

        ii.        extraer dicha mezcla para obtener al menos una fase orgánica y al menos una fase acuosa;

        ii.        basificar dicha al menos una fase acuosa a un valor de pH apropiado para obtener el Compuesto III;

        iii.        aislar el Compuesto III;

        iv.        purificar el Compuesto III; y

        v.        secar el Compuesto III.

33. El proceso de la reivindicación 32, en el que dicha basificación comprende ajustar el valor del pH entre aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,0 con al menos una base.

34. El proceso de la reivindicación 33, en el que dicha al menos una base es al menos una base inorgánica.

35. El proceso de la reivindicación 33, en el que dicha base inorgánica es al menos una base hidróxido.

36. El proceso de la reivindicación 33, en el que dicha base inorgánica es hidróxido sódico.

37. El proceso de la reivindicación 25, en el que dicha O-desmetilación comprende tratar el Compuesto II con al menos un L-selectride.

38. El proceso de la reivindicación 37, en el que dicho proceso comprende hacer reaccionar una mezcla del Compuesto II y L-selectride en al menos un disolvente orgánico.

39. El proceso de la reivindicación 38, en el que dicho disolvente orgánico es al menos un disolvente no polar.

40. El proceso de la reivindicación 38, en el que dicho disolvente orgánico es un hidrocarburo.

41. El proceso de la reivindicación 38, en el que dicho al menos un disolvente orgánico es tolueno.

42. El proceso de la reivindicación 37, que comprende adicionalmente calentar dicha mezcla durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 115ºC.

43. El proceso de la reivindicación 38, que comprende adicionalmente al menos uno de:

        i.        añadir agua a dicha mezcla de reacción;

        ii.        extraer dicha mezcla para obtener al menos una fase orgánica y al menos una fase acuosa;

        iii.        basificar dicha fase acuosa a un valor de pH apropiado para obtener el Compuesto III;

        iv.        aislar el Compuesto III;

        v.        purificar el Compuesto III; y

        vi.        secar el Compuesto III.

44. El proceso de la reivindicación 43, en el que dicha basificación comprende ajustar el valor del pH entre aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,0 con al menos una base.

45. El proceso de la reivindicación 44, en el que dicha base es al menos una base inorgánica.

46. El proceso de la reivindicación 44, en el que dicha base inorgánica es al menos una base hidróxido.

47. El proceso de la reivindicación 44, en el que dicha base inorgánica es hidróxido sódico.

48. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 47, en el que dicho Compuesto III tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98% medida por HPLC.

49. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 47, en el que dicho Compuesto III tiene una pureza de al menos aproximadamente el 99% medida por HPLC.

50. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 47, en el que dicho Compuesto III tiene una pureza de al menos aproximadamente el 99,9% medida por HPLC.

51. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en el que dicho Compuesto III se prepara por el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 25-50.

52. El uso del Compuesto III preparado por el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 24-49 en el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-24.

53. Una composición en polvo que comprende la base libre de la desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma, donde dicha base libre de la desvenlafaxina, y las sales o solvatos de la misma, se preparan por los procesos de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, 51 y 52.

54. Una forma de dosificación que comprende la base libre de la desvenlafaxina y sales o solvatos de la misma donde dicha base libre de la desvenlafaxina, y las sales o solvatos de la misma, se preparan por los procesos de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, 51 y 52.