Un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de una sal de duloxetina,

en el que el contraión de duloxetina es un ácido aquiral, que comprende al menos uno de cristalización directa y suspensión en disolvente de una sal de duloxetina de partida para recuperar sal de duloxetina enriquecida que queda en un componente de fase sólida, caracterizado porque la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 99,5% de (S)-duloxetina

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

5 La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de duloxetina. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetinaracémica, y a un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de duloxetina enriquecida de maneraenantiomérica.

Descripción de la técnica anterior

10 Clorhidrato de duloxetina (Compuesto 1) es el nombre internacional comúnmente aceptado para clorhidrato de N-metil-N-[(3S)-(3-(l-naftiloxi)-3-tien-2-il)propil]amina (que también se conoce como clorhidrato de metil-[(S)3-(naftalen-1-iloxi)-3-tiofen-2-il-propil]-amina) y tiene una fórmula empírica de C18H19NOS·HCl y un pesomolecular de 333,88. Clorhidrato de duloxetina es una sustancia farmacéuticamente activa comercializada conocida por ser útil para el tratamiento de trastorno depresivo principal.

**(Ver fórmula)**

15 Clorhidrato de duloxetina es una serotonina selectiva e inhibidor de la captación de norepinefrina (SSNRI) para laadministración oral. En los Estados Unidos, clorhidrato de duloxetina está comercializado bajo el nombre de Cymbalta® para el tratamiento de trastorno depresivo principal y dolor neuropático periférico diabético. En Europa,clorhidrato de duloxetina se ha aprobado para el tratamiento de trastorno depresivo principal y también para eltratamiento de incontinencia urinaria por estrés de moderada a grave.

Duloxetina y sus sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.269 ("lapatente '269 "). No se describe ningún ejemplo relacionado con la preparación de (S)-duloxetina, o una de sus salesfarmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal clorhidrato). En la patente '269, se preparó duloxetina racémicamediante la desmetilación del derivado de N,N-dimetilpropanamina correspondiente usando cloroformiato de fenilopara producir el carbamato correspondiente como un intermedio. Después el carbamato se hidrolizó para producir la duloxetina racémica en forma de un aceite, y se aisló posteriormente como la sal oxalato. La 'patente 269 indica quelos isómeros ópticamente activos se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente activos correspondientemediante los procedimientos descritos, o mediante resolución de las mezclas racémicas. El procedimiento descrito enla'patente 269 para obtener duloxetina racémica se muestra en el Esquema 1.

**(Ver fórmula)**

La Patente de Estados Unidos Nº 5.362.886 ("la “patente 886") desvela la estrategia sintética anterior pero usando elintermedio quiral de (S)-3-dimetilamino-1-(2-tienil)-1-propanol. Mediante el uso de este intermedio quiral, se obtiene(S)-duloxetina. La “patente 886 proporciona la preparación de (S)-duloxetina en la forma de su sal clorhidrato.

Procedimientos para producir duloxetina y / o sus sales también se describen en otras referencias, incluyendo: losdocumentos WO 03/070720; WO 04/065376; WO 04/011452; WO 04/024708; WO 04/005307; JP 2004123596; WO04/13123; WO 04/005220; y WO 00/61540. La preparación de clorhidrato de duloxetina se describe específicamenteen la Patente de Estados Unidos Nº 5.491.243; WO 04/056795; J. Labelled Compd. Radiopharm., 36, 213 (1995); yZhongguo Xinyao Zazhi, 14 (1), 74 -76 (2005). En general, estos procedimientos alternativos incluyen la resolución de un intermedio clave o una síntesis esteroselectiva implicando usualmente una reducción estereoespecífica de ungrupo ceto para proporcionar el alcohol correspondiente.

La Solicitud de Patente WO 04/056795 desvela la preparación de (S)-duloxetina mediante disolución de duloxetinaracémica usando un ácido quiral, y clorhidrato de duloxetina se prepara mediante trituración en acetona .

De manera notable, en ninguno de los ejemplos descritos en la bibliografía y / o esquematizados anteriormente estánlas propiedades de cristal de clorhidrato de duloxetina caracterizadas o es el exceso enantiomérico reseñado.

En el presente documento, se ha observado para la primera vez que el clorhidrato de duloxetina existe como un conglomerado. Por lo tanto el clorhidrato de duloxetina sólido prefiere que exista en distintas formas definidasenantioméricamente. Esta ocurrencia es rara y solamente se espera en aproximadamente entre 5 y 10% de compuestos. Véase, por ejemplo, J. Jacques, A. Collect y S.H. Wilden, ENANTIOMERS, RACEMATES AND RESOLUTIONS, Krieger Publishing Company (1991) y K. Saigo et. al., J. Am. Chem. Soc., 118, 3441 -3449 (1996).Por consiguiente, el sólido tiene excelentes características de cristalización (es decir, el compuesto puede estarenriquecido en un enantiómero mediante cristalización dejando licores racémicos). La ventaja de incremento deexceso enantiomérico es evidente dado (a) el coste relativamente bajo del ácido aquiral (como opuesto a un ácidoquiral) y (b) que conglomera la resolución se puede hacer funcionar como un procedimiento continuo que a menudo esextremadamente eficaz para la fabricación multi-ton. Véase, por ejemplo, J. Crosby, Tetrahedron Report Number 293,Tetrahedron, 47, 4789 (1991). Un ejemplo de tal procedimiento se describe en la Patente de Estados Unidos Nº

6.087.495 en la que el bromhidrato de galantamina se identifica como un conglomerado y resuelto mediante técnicasde cristalización directa. Para los procedimientos relativos a la separación de conglomerados, véase Crosby, CHIRALITY AND INDUSTRY, Wiley, Chichester, 24 -27 (1992).

Identificación de un conglomerado se logra mediante análisis de las características físicas de la forma sólida. Ejemplosde tales técnicas incluyen, pero no se limitan a, espectroscopía infrerroja, difracción de rayos x en polvo y calorimetríade barrido diferencial. En tales técnicas, una muestra racémica se compara usualmente con una muestra que ha sidoenriquecido enantioméricamente. En las técnicas anteriores, muestras de conglomerado serán idénticas en todas lascomposiciones enantioméricas. Véase; por ejemplo, Jacques, ENANTIOMERS, RACEMATES AND RESOLUTIONS,en 53.

Además para determinar que el clorhidrato de duloxetina existe en forma de conglomerado, se ha observado queclorhidrato de duloxetina racémica tiene un menor punto de fusión que la única forma de enantiómero.

Sumario de la invención

La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de duloxetina. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetinaracémica, y a un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de duloxetina enriquecida enantioméricamente.

Un aspecto de la invención incluye un procedimiento para la separación de los enantiómeros de duloxetina HClmediante cristalización directa. En tal procedimiento, se ha observado que no es necesario resolver la duloxetinaracémica usando un ácido quiral para preparar (S)-duloxetina a partir de (±)-duloxetina.

Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetina racémicamediante formación de sal con un ácido aquiral, en el que el procedimiento incluye la siembra de una solución supersaturada de dicha sal con una muestra de una sal enriquecida enantioméricamente, y recuperar el sólidoprecipitado.

Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de una muestraparcialmente resuelta de duloxetina o su sal en la que el contraion ácido es un ácido aquiral, y la recuperación de sólidoprecipitado. Este procedimiento puede además opcionalmente incluir la siembra de una solución de la duloxetina o susal con una sal de duloxetina del mismo ácido enriquecida enantioméricamente.

Otro aspecto de la invención incluye el uso de una sal enriquecida enantioméricamente de duloxetina preparadamediante los procedimientos descritos anteriormente en una formulación farmacéutica, incluyendo, preferiblemente, lasal clorhidrato.

Otro aspecto de la invención incluye el descubrimiento que clorhidrato de duloxetina existe en forma de un conglomerado. Como tal, la invención incluye un procedimiento en el que una solución supersaturada de clorhidrato deduloxetina racémica se siembra con una muestra enriquecida enantioméricamente para provocar una cristalizaciónfavorable de clorhidrato de duloxetina.

En el presente documento también se describe la conversión del clorhidrato de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de una sal de duloxetina, en el que el contraión deduloxetina es un ácido aquiral, que comprende al menos uno de cristalización directa y suspensión en disolvente deuna sal de duloxetina de partida para recuperar sal de duloxetina enriquecida que queda en un componente de fasesólida, caracterizado porque la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 99,5% de (S)-duloxetina.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha sal de duloxetina es clorhidrato de duloxetina.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha sal de duloxetina recuperada es (S)-clorhidrato deduloxetina.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha sal de duloxetina recuperada contiene menos deaproximadamente 1% de área por HPLC de (R)-clorhidrato de duloxetina.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha sal de duloxetina recuperada contiene menos deaproximadamente 0,5% de área por HPLC de (R)-clorhidrato de duloxetina.

6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha sal de duloxetina recuperada contiene menos deaproximadamente 0,1% de área por HPLC de (R)-clorhidrato de duloxetina.

7. Una formulación que contiene dicha sal recuperada preparada de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de lasreivindicaciones 3 a 6.

8. La formulación de la reivindicación 7, que comprende además al menos un material excipiente.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la duloxetina de partida es racémica.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 90% de (S)-duloxetina.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 85% of (S)-duloxetina.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además la etapa de la siembra de una soluciónsupersaturada de dicha sal de duloxetina de partida con la forma de la sal enriquecida enantioméricamente.

**(Ver fórmula)**

FIG. 1 Espectro XRD en polvo de (S)-Clorhidrato de duloxetina Forma I FIG. 2 Espectro IR de (S)-Clorhidrato de duloxetina Forma I FIG. 3 Señal de DSC de (S)-Clorhidrato de duloxetina Forma I