Síntesis de morfina-6-glucurónido o de uno de sus derivados.

Procedimiento de preparación de morfina-6-glucurónido o uno de sus derivados,

que comprende las etapas que consisten:

(i) en hacer reaccionar un compuesto que responde a la fórmula (I) siguiente :**Fórmula**

en la que:

R1 represente un grupo carbonilo, COR5CO en donde R5 representa un grupo alcano(C1-C4)-diilo, alqueno(C2-C4)- diilo, alquino(C2-C4)-diilo, heteroalcano(C1-C4)-diilo, heterocicloalcano(C3-C6)-diilo, areno(C5-C14)-diilo, biareno(C10- C16)-óxido-diilo, biareno(C10-C16)-diilo, o heteroareno(C4-C10)-diilo, SO2R6SO2 en donde R6 representa un grupo alcano(C1-C4)-diilo, alqueno(C2-C4)-diilo, alquino(C2-C4)-diilo, heteroalcano(C1-C4)-diilo, heterocicloalcano(C3-C6)- diilo, areno(C5-C14)-diilo, heteroareno(C4-C10)-diilo, biareno(C10-C16)-óxido-diilo o biareno(C10-C16)-diilo, con un derivado de ácido glucurónico que responde a la fórmula (II) siguiente:**Fórmula**

Sïntesis de morfina-6-glucurïnido o de uno de sus derivados CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a un procedimiento para la preparaciïn de morfina-6-glucurïnido (M6G) o de uno de sus derivados Descripciïn del contexto de la invenciïn La morfina es actualmente el analgïsico mïs utilizado en el tratamiento de los dolores de media y gran intensidad. Este opioide se utiliza en aproximadamente 80% de los casos de dolor pos-operatorio agudo. A pesar de una gran eficacia, la utilizaciïn de la morfina va acompaïada de numerosos efectos secundarios indeseables, caracterïsticos de los opioides, tales como depresiïn respiratoria, nïuseas, vïmitos, inhibiciïn del trïnsito intestinal, dependencia y tolerancia (Minoru Nariata et coll. Pharmacol. Et Ther. 2001, 89, 1-15) .

Se sabe que la morfina sufre un importante metabolismo que conduce especialmente a la formaciïn de morfina-6glucurïnido (M6G) . Este metabolito penetra dïbilmente en el cerebro en razïn de su carïcter hidrïfilo. Presenta una actividad analgïsica mïs potente que la que presenta la morfina por administraciïn central con una disminuciïn de la depresiïn respiratoria, de las nïuseas y de los vïmitos (Paul et col. J. Pharmacol. Exp. The 1989, 251, 477-483 ; Frances et al J. Pharmacol. Exp. The 1992, 262, 25-31) . La solicitud de patente WO95/05831 describe la utilizaciïn de M6G en forma oral para el tratamiento del dolor.

El M6G fue sintetizado en 1968 por Yoshimurai et coll. (Yoshimura, H.; Oguri, K.; Tsukamoto, H. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119) . A escala industrial, este procedimiento, que se basa en el principio de Koenigs Knorr, presenta un rendimiento bajo. Ha sido modificado en 1997 por Berrang et coll. (Synthesis 1997, 1165-1168) . Los metales pesados en estado de trazas en el producto final son difïciles de eliminar. Por ïltimo, las sales de plata deben ser recicladas. En la solicitud de patente WO 99/64430 se ha propuesto ademïs un procedimiento para la sïntesis de M6G por vïa de la sïntesis de un donante de glicosilo en forma de ortoïster en presencia de perclorato de lutidio. No obstante, este mïtodo sïlo presenta un escaso rendimiento de glicosilaciïn, del orden de 30%. Ademïs, estos mïtodos, que implican una glicosilaciïn en medio heterogïneo con agitaciïn, son difïciles de realizar a escala industrial.

Se han considerado otros modos de realizaciïn de la O-glicosilaciïn, especialmente por vïa de una activaciïn en forma de un imidato (documento WO 93/03051) o de un tioarilo. Estos modos de realizaciïn, que requieren una ejecuciïn en condiciones particulares, a saber estricta anhidricidad, es decir un contenido en agua inferior a 100 ppm, y baja temperatura, imponen importantes obstïculos a nivel industrial. Ademïs, la activaciïn por intermedio de un tioarilo utiliza generalmente tiofenol, que desprende un olor nauseabundo problemïtico en el marco de una ejecuciïn a escala industrial.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de disponer de un procedimiento que permita producir tales derivados a escala industrial, no sïlo con un rendimiento mïs elevado sino igualmente con un mïnimo de problemas tïcnicos.

El objeto de la presente invenciïn es proponer un procedimiento de preparaciïn de M6G o de uno de sus derivados que presente un rendimiento de al menos 60%, en donde la etapa de glicosilaciïn se efectïe en medio homogïneo, sea tolerante de la humedad, es decir que soporte un contenido en agua que llegue hasta 3000 ppm y que se pueda realizar a temperatura del orden de 20ïC.

Este fin se alcanza por el procedimiento segïn la invenciïn, el cual comprende la utilizaciïn combinada de un derivado glicosilado con una activaciïn con trihalogenoacetamidato como donante de derivados glicosilados, y de derivados dimorfïnicos como aceptantes de derivados glicosilados, el cual permita obtener una estereo-selectividad muy buena.

Se ha encontrado, ahora, un procedimiento que permite un rendimiento satisfactorio con un mïnimo de problemas industriales.

Tambiïn segïn un primer aspecto, la presente invenciïn apunta a un procedimiento de preparaciïn de M6G o de uno de sus derivados, que comprende las etapas que consisten: :

(i) en hacer reaccionar un compuesto que responde a la fïrmula (I) siguiente : en la que :

R1 representa un grupo carbonilo, COR5CO en donde R5 representa un grupo alcano (C1-C4) -diilo, alqueno (C2-C4) diilo, alquino (C2-C4) -diilo, heteroalcano (C1-C4) -diilo, heterocicloalcano (C3-C6) -diilo, areno (C5-C14) -diilo, heteroareno (C4-C10) -diilo, biareno (C10-C16) -ïxido-diilo, o biareno (C10-C16) -diilo, SO2R6SO2 en donde R6 representa un grupo alcano (C1-C4) -diilo, alqueno (C2-C4) -diilo, alquino (C2-C4) -diilo, heteroalcano (C1-C4) -diilo, heterocicloalcano (C3-C6) -diilo, areno (C5-C14) -diilo, heteroareno (C4-C10) -diilo, biareno (C10-C16) -ïxido-diilo o biareno (C10-C16) -diilo, con un derivado de ïcido glucurïnico que responde a la fïrmula (II) siguiente:

en la que : PG representa un grupo acetilo, isobutirilo, benzoïlo o pivaloïlo, X representa un grupo trihalogenoacetamidato, y R4 representa un grupo alquil (C1-C4) carboxilato; en presencia :

- de un disolvente aromïtico no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un ïtomo de halïgeno, un grupo alquilo (C1-C4) y un grupo alquiloxi (C1-C4) , presentando dicho disolvente un punto de fusiïn inferior o igual a - 20ïC, y

- de trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano

(ii) en hacer reaccionar el producto obtenido en la etapa (i) con un agente fuertemente bïsico, despuïs (iii) en recuperar el producto obtenido en la etapa (ii) . La presente invenciïn tiene igualmente por objeto los compuestos que responden a la fïrmula (III) siguiente en la que : R1 es tal como se ha definido anteriormente, 25 R2 y R3 representan independientemente un grupo PG tal como se ha definido anteriormente o un grupo que responde a la fïrmula (IV) siguiente :

en la que : R4 y PG son tal como se han definido anteriormente, con la condiciïn de que al menos uno de los R2 y R3 represente un grupo de fïrmula (IV) . La presente invenciïn tiene tambiïn por objeto los compuestos que responden a la fïrmula (I) siguiente :

en la que :

R1 es tal como se ha definido anteriormente,

DEFINICIONES

En el marco de la presente invenciïn, se entiende por:

! un grupo PG : un grupo protector que permite, por una parte, proteger una funciïn reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una sïntesis y, por otra parte, regenerar la funciïn reactiva intacta al final de la sïntesis; ejemplos de grupos protectores asï como de mïtodos de protecciïn y de desprotecciïn se indican en ïProtective Groups in Organic Synthesisï, Green et al., 2ï Ediciïn (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) .1991 ; se citarïn en particular los grupos acetilo, isobutirilo, benzoïlo y pivaloïlo ;

! un ïtomo de halïgeno: un ïtomo de flïor, un ïtomo de cloro, un ïtomo de bromo o un ïtomo de yodo;

! un grupo alquilo (C1-C4) : un grupo alifïtico saturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tenga 1 a 4 ïtomos de carbono ; como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, etc.;

! un grupo hidroxilo: un grupo –OH;

! un grupo alquiloxi (C1-C4) : un grupo -O-alquilo (C1-C4) donde el grupo alquilo (C1-C4) es tal como se ha definido anteriormente;

! un grupo carbonilo, un grupo C=O ;

! un grupo alcano (C1-C4) -diilo, un grupo alifïtico saturado divalente lineal, ramificado o cïclico, sustituido o no sustituido, que tenga 1 a 4 ïtomos de carbono ; como ejemplos, se pueden citar los grupos metano-diilo (-CH2-) , etano-diilo (-CH2-CH2-) , propano-2, 3-diilo (-CH (CH3) CH2-) , propano-1, 3-diilo (-CH2-CH2-CH2-) ; etc

! un grupo alqueno (C2-C4) -diilo, un grupo alifïtico divalente mono-o poli-insaturado, lineal o ramificado que tenga 2 a 4 ïtomos de carbono y que comprenda por ejemplo una o dos insaturaciones etilïnicas; como ejemplos se pueden citar los grupos eteno-diilo (-CH=CH-) , 1-propeno-1, 3-diilo (-CH2-CH=CH-) , etc.

! un grupo alqueno (C2-C4) -diilo, un grupo alifïtico divalente mono-o poli-insaturado, lineal o ramificado que tenga 2 a 4 ïtomos de carbono y que comprenda por ejemplo una o dos insaturaciones acetilïnicas; como ejemplo se pueden citar los grupos etino-diilo (-C≡C-) , 1-propino-1, 3-diilo (-C≡C-CH2-) ;

! un grupo areno (C5-C14) -diilo, un grupo aromïtico cïclico divalente sustituido o no, que tenga preferentemente 5 y 14 ïtomos de carbono ;

! como ejemplo, se pueden citar los grupos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparaciïn de morfina-6-glucurïnido o uno de sus derivados, que comprende las etapas que consisten:

(i) en hacer reaccionar un compuesto que responde a la fïrmula (I) siguiente :

en la que:

R1 represente un grupo carbonilo, COR5CO en donde R5 representa un grupo alcano (C1-C4) -diilo, alqueno (C2-C4) diilo, alquino (C2-C4) -diilo, heteroalcano (C1-C4) -diilo, heterocicloalcano (C3-C6) -diilo, areno (C5-C14) -diilo, biareno (C10C16) -ïxido-diilo, biareno (C10-C16) -diilo, o heteroareno (C4-C10) -diilo, SO2R6SO2 en donde R6 representa un grupo alcano (C1-C4) -diilo, alqueno (C2-C4) -diilo, alquino (C2-C4) -diilo, heteroalcano (C1-C4) -diilo, heterocicloalcano (C3-C6) diilo, areno (C5-C14) -diilo, heteroareno (C4-C10) -diilo, biareno (C10-C16) -ïxido-diilo o biareno (C10-C16) -diilo, con un derivado de ïcido glucurïnico que responde a la fïrmula (II) siguiente:

en la que : PG representa un grupo acetilo, isobutirilo, benzoïlo o pivaloïlo, X representa un grupo trihalogenoacetamidato, y R4 representa un grupo alquil (C1-C4) carboxilato; en presencia :

- de un disolvente aromïtico no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un ïtomo de halïgeno, un grupo alquilo (C1-C4) y un grupo alquiloxi (C1-C4) , presentando dicho disolvente un punto de fusiïn inferior o igual a - 20ïC, y

- de trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano

(ii) en hacer reaccionar el producto obtenido en la etapa (i) con un agente fuertemente bïsico, despuïs (iii) en recuperar el producto obtenido en la etapa (ii) .

2. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, en el cual previamente a la etapa (i) , se hace reaccionar un compuesto de fïrmula R1Cl2 en la cual R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1, con morfina en un medio difïsico que comprende al menos agua, un agente fuertemente bïsico y un disolvente aromïtico no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un ïtomo de halïgeno, un grupo alquilo (C1-C4) y un grupo alquiloxi (C1-C4) , presentando dicho disolvente un punto de fusiïn inferior o igual a -20ïC.

3. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o 2, caracterizado porque dicho compuesto de fïrmula (I) se elige del grupo constituido por :

- el tereftalato de dimorfina-3-ilo,

- el isoftalato de dimorfina-3-ilo,

- el ftalato de dimorfina-3-ilo, 17

- el fumarato de dimorfina-3-ilo,

- el benceno-1, 2-disulfonato de dimorfina-3-ilo,

- el benceno-1, 3-disulfonato de dimorfina-3-ilo,

- el tiofeno-2, 5-dicarboxilato de dimorfina-3-ilo, 5 - el naftaleno-2, 7-dicarboxilato de dimorfina-3-ilo,

- el 4, 4’-oxibenzoato de dimorfina-3-ilo,

- el bifenil-4, 4-dicarboxilato de dimorfina-3-ilo, y

- el carbonato de dimorfina-3-ilo.

4. Procedimiento segïn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho compuesto 10 de fïrmula (II) presenta una o varias de las caracterïsticas siguientes:

- PG representa un grupo acetilo,

- X representa un grupo -OCNHCl3 o un grupo -OCNPhCF3, y

-R4 representa un grupo metilcarboxilato.

5. Procedimiento segïn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho compuesto 15 de fïrmula (II) es tricloroacetimidato de 2, 3, 4-tri-O-acetil-α-D-glucopiranosiluronato de metilo.

6. Procedimiento segïn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho disolvente aromïtico se elige entre clorobenceno, tolueno, 1, 2-diclorobenceno, 1, 3, 5-trifluorobenceno y mesitileno.

7. Procedimiento segïn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho agente fuertemente bïsico es sosa.

8. Procedimiento segïn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la relaciïn molar de dicho derivado de ïcido glucurïnico de fïrmula (II) a dicho compuesto de fïrmula (I) estï comprendida entre 2 y

5.

9. Procedimiento segïn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la relaciïn molar de trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano a dicho compuesto de fïrmula (I) estï comprendida entre 2, 2 y 20.

10. Compuesto de fïrmula

en la que : R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1, R2 y R3 representan independientemente un grupo PG tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1 o un grupo de

fïrmula (IV) siguiente :

en la que: R4 y PG son tal como se han definido en la reivindicaciïn 1, con la condiciïn de que al menos uno de los R2 y R3 represente un grupo de fïrmula (IV) .

11. Compuesto segïn la reivindicaciïn 10, caracterizado porque presenta una o varias de las caracterïsticas 5 siguientes :

-R1 representa un grupo tereftaloïlo,

- al menos uno de los R2 y R3 representa un grupo de fïrmula (IV) en la cual R4 es un grupo 2, 3, 4-tri-O-acetil-β-Dglucuropriranosiluronato de metilo y PG es un grupo acetilo.

12. Compuesto segïn la reivindicaciïn 10 u 11, caracterizado porque se ha seleccionado del grupo constituido por :

- el tereftalato de 6-O-acetilmorfina-3-ilo y de 6-O- (2, 3, 4-tri-O-acetil-β-D-glucopiranosiluronato de metil) morfina-3-ilo, y

- el tereftalato de di-6-O- (2, 3, 4-tri-O-acetil-β-D-glucopiranosiluronato de metil) morfina-3-ilo.

13. Compuesto de fïrmula

en la que : R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1.

14. Compuesto segïn la reivindicaciïn 13, seleccionado del grupo constituido por:

- el tereftalato de dimorfina-3-ilo,

- el isoftalato de dimorfina-3-ilo.

20. el ftalato de dimorfina-3-ilo,

- el fumarato de dimorfina-3-ilo,

- el benceno-1, 2-disulfonato de dimorfina-3-ilo,

- el benceno-1, 3-disulfonato de dimorfina-3-ilo,

- el tiofeno-2, 5-dicarboxilato de dimorfina-3-ilo.

25. el naftaleno-2, 7-dicarboxilato de dimorfina-3-ilo,

- el 4, 4’-oxibenzoato de dimorfina-3-ilo,

- el bifenil-4, 4-dicarboxilato de dimorfina-3-ilo, y

- el carbonato de dimorfina-3-ilo.