Sales de lactato de compuestos de quinolinona y su uso farmacéutico.

Una sal de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona o un tautómero del mismo.

Sales de lactato de compuestos de quinolinona y su uso farmaceútico Campo de la invención La invención es pertinente en general a la preparación de una sal de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-metilpiperazin1-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona o un tautómero del mismo que tiene solubilidad acuosa y otras propiedades fisicoquímicas deseables (por ejemplo estabilidad, higroscopicidad, cristalinidad y compactabilidad) mejoradas. El compuesto de quinolinona es útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la angiogénesis incluyendo cáncer. Más específicamente, la invención descrita aquí es pertinente a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de quinolinona específico que inhibe la proteína quinasa el cual tiene acuasolubilidad y propiedades de sustancia farmacéutica deseables mejoradas. La presente invención provee sales que son útiles como inhibidores de la tiroxina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y puede utilizarse en métodos para tratar pacientes en donde está indicada la inhibición de la tiroxina quinasa del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular.

Antecedentes de la invención El cambio de una forma de una sustancia farmacéutica desde su base o ácidos libres a una forma de sal es una técnica que puede ser empleada para mejorar sus propiedades farmacocinéticas o fisicoquímicas tales como absorción, biodisponibilidad, solubilidad acuosa, estabilidad, higroscopicidad, cristalinidad y procesabilidad (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; P. H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.) : Chapter 5 Biological effects of the drug salt form; F. Pfannkuch, H. Rettig, P.H. Stahl. Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology; J. Swarbick, J.C. Boilan; Vol. 13, p. 433-476) . Hasta la fecha sin embargo, no hay un método confiable para predecir exactamente qué efecto tendría el cambiar la sal sobre sus propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas. No hay tampoco una manera confiable de predecir cual agente formador de sal o contraión producirá las propiedades farmacéuticas más deseables en un compuesto o sustancia fármacos. Dependiendo de la dosis requerida, las solubilidades acuosas en el rango de 0.1-1.0 mg/mL son típicas para formulaciones para dosificación oral. La formulación parenteral puede requerir solubilidades más altas, tales como 10 mg/mL o mayores (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; P. H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.) : Chapter 7. A Procedure for Salt Selection and Optimization;

M. J. Bowker) .

En general, una sal puede ser manufacturada mezclando un ácido y una base en un medio adecuado (solución o resina) . Metodologías típicas para inducir que la sal cristalice desde el medio incluyen enfriamiento, evaporación, desplazamiento del pH y adición de antisolventes entre otros. Por ejemplo, una sal de un compuesto básico puede ser preparada haciendo reaccionar este compuesto con un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido ácido. Las sales formadas agregando bases inorgánicas y bases orgánicas, tales como catión amina, amonio y compuestos de amonio cuaternarios a una sustancia fármaco también están incluidas en la definición de “sales farmacéuticamente aceptables”.

El ión salina seleccionado puede influenciar significativamente la farmacocinética de un fármaco, especialmente la absorción o el proceso de transferencia por membrana. Se sabe que la forma en sal de una sustancia fármaco influye los factores que afectan la biodisponibilidad. Las sales difieren en sus perfiles de solubilidad y en sus ratas de disolución las cuales afectan la rata de absorción del fármaco y su biodisponibilidad. La solubilidad de una sustancia fármaco puede ser mejorada convirtiendo la base o ácido libres en una forma de sal. La solubilidad de una sustancia fármaco afecta el perfil farmacocinético, la estabilidad química y la formulación final de la composición de dosificación final. La solubilidad del compuesto depende de las propiedades físicas y químicas de la sustancia fármaco y otros factores tales como temperatura, presión y propiedades del solvente (tal como pH) . Las propiedades físicas y químicas pueden variar de una forma de sal a otra.

La forma de sal particular de una sustancia fármaco puede afectar su estabilidad lo cual puede afectar significativamente la selección de la forma de dosificación, el proceso de manufactura, empaque y el beneficio terapéutico último del producto fármaco terminado. Los factores que influyen en la estabilidad incluyen higroscopicidad y cristalinidad. Las sales no higroscópicas así como las sales cristalinas, no amorías se prefieren en general para desarrollar formulaciones con propiedades óptimas de almacenamiento, manejo y procesamiento.

La procesabilidad (esto es, la morfología cristalina y compactabilidad) es otra característica que se debe considerar cuando se selecciona una forma de sal. En general, se prefieren los cristales en forma de placa sobre los cristales en forma de aguja por sus mejores propiedades de flujo de polvo a granel. La compactabilidad es definida como la capacidad del material pulverizado para ser comprimido en una tableta de resistencia específica a la tensión y es de particular importancia en un fármaco de alta dosis.

La capacidad para formar una sal a partir del ácido o base libres de una sustancia fármaco provee un medio para alterar las características químicas, físicas y/o biológicas de un producto fármaco sin modificar su fórmula química.

Tales cambios permiten que se desarrollen formulaciones que tengan solubilidad, estabilidad, procesabilidad y biodisponibilidad incrementadas sobre la sustancia fármaco original.

Los capilares se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran a los tejidos oxígeno y nutrientes a la vez que retiran productos residuales. Bajo condiciones típicas, las células endoteliales que recubren los capilares no se dividen, y los capilares, por lo tanto, no se incrementan normalmente en número o tamaño en un adulto humano. Bajo ciertas condiciones normales, sin embargo, tales como aquellas cuando un tejido es dañado, o durante ciertas partes del ciclo menstrual, los capilares comienzan a proliferar rápidamente. Este proceso de formar nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes es conocido como angiogénesis o neovascularización. Véase Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996) . La angiogénesis durante la curación de heridas es un ejemplo de neovascularización patofisiológica durante la vida adulta. Durante la cicatrización de heridas, los capilares adicionales proveen un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven la granulación del tejido, y ayudan en la eliminación de residuos. Después de la terminación del proceso de curación, los capilares experimentan regresión nuevamente. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embr y os, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laborator y and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) .

La angiogénesis también juega un papel importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que una vez que un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño, aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro de sangre con el fin de que el tumor crezca más puesto que la difusión no será suficiente para suministrar a las células cancerosas el suficiente oxígeno y nutrientes. Así, se espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento de las células cancerosas.

Las tirosina quinasas receptoras (RTKs) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento y diferenciación, remodelación y regeneración celular durante el desarrollo en tejidos de adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995) ; van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994) . Los ligandos polipeptídicos conocidos como factores de crecimiento o citoquinas, son conocidos por activar los RTKs. La señalización de RTKs involucra el enlazamiento de ligandos y un desplazamiento en la conformación en el dominio externo del receptor dando como resultado su dimerización. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embr y os, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laborator y and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) ; Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990) . El enlazamiento del ligando al RTK da como resultado una transfosforilación del receptor en residuos... [Seguir leyendo]

1. Una sal de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona o un tautómero del mismo.

2. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal comprende la sal de monolactato o bislactato.

3. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal comprende la sal de monolactato.

4. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la solubilidad de la sal en agua a 22º C es superior a 30 mg/mL.

5. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la solubilidad de la sal en agua a 22º C va de 150 mg/mL hasta 250 mg/mL.

6. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal comprende la sal de DL-lactato.

7. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal comprende la sal de D-lactato.

8. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal comprende la sal de L-lactato.

9. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal comprende la sal de D-lactato, la sal de Llactato o una mezcla de las mismas.

10. La sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal es cristalina y comprende cristales en forma de placa.

11. Una composición que comprende una tableta de la sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1.

12. Un método para preparar la sal de lactato de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

(a) suspender 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona, o un tautómero del mismo, en un solvente o mezcla de solventes;

(b) poner en contacto ácido láctico con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin2 (1H) -ona, o un tautómero del mismo, para proveer una mezcla;

(c) calentar la mezcla;

(d) enfriar la mezcla; y

(e) aislar la sal.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el solvente es un solvente prótico.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el solvente es seleccionado del grupo consistente de metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.

15. Una formulación farmacéutica, que comprende la sal de lactato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Uso de la sal de lactato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la preparación de un medicamento para:

(i) inhibir la proliferación de capilares; o

(ii) tratar el cáncer.

17. La sal de lactato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para uso en un método para la inhibición de la proliferación de capilares.

18. La sal de lactato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para uso en un método para el tratamiento de cáncer.