Sales de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina sustituidas.

Sal de dihidrocloruro de 2-amino-N-[7-metoxi-8-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2,

3-dihidroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5- il]pirimidin-5-carboxamida de fórmula (II):**fórmula**

o un solvato, hidrato o tautómero de la misma.

Sales de 2,3-dihidro¡midazo[1,2-c]quinazolina sustituidas La presente invención se refiere:

a sal de dihidrocloruro de 2-amino-N-[7-metoxi-8-(3-morfol¡n-4-ilpropox¡)-2,3-dihidro¡m¡dazo-[1,2-c]quinazol¡n- 5 5-il]pirimidin-5-carboxamida de fórmula (II):

(ID,

o un tautómero, solvato o hidrato de la misma,

(que se denomina en lo sucesivo como la sal de la presente invención o la sal de dihidrocloruro);

a métodos para preparar dicha sal de la presente invención;

- a dicha sal de la presente invención para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad;

al uso de dicha sal de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad, en particular de un trastorno hiperproliferativo y/o de angiogénesis, más particularmente para el tratamiento o profilaxis de un cáncer, particularmente cáncer pulmonar, en particular carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer pancreático, carcinoma de 15 hepatocitos, o cáncer de mama;

a una composición farmacéutica que comprende dicha sal de la presente invención; y

a una combinación farmacéutica que comprende dicha sal de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales.

Antecedentes de la invención

El compuesto de fórmula (I):

(que se denomina en lo sucesivo como el compuesto de fórmula (I) o la base libre), es un agente patentado contra el cáncer con un nuevo mecanismo de acción, que inhibe fosfatidilinositol-3-cinasas (PI3Ks) Clase I. Esta clase de cinasas es una diana atractiva puesto que las PI3Ks desempeñan un papel central en la transducción de 25 señales celulares de receptores de la superficie para la supervivencia y proliferación. El compuesto de fórmula (I) muestra un amplio espectro de actividad frente a tumores de múltiples tipos histológicos, tanto in vitro como in vivo.

Dicho compuesto de fórmula (I) se puede sintetizar según los métodos dados en la solicitud de patente internacional PCT/EP23/1377, publicada como WO 4/2955 A1 el 8 de abril de 24, en p. 26 y siguientes.

Además, dicho compuesto de fórmula (I) está publicado en la solicitud de patente internacional

PCT/US27/24985, publicada como WO 28/715 A1 el 12 de junio de 28, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, como el compuesto del Ejemplo 13: 2-amino-N-[7-metoxi-8-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2,3- dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida. Además, dicho compuesto de fórmula (I) se describe, en el documento WO 28/715, en la p. 9 y siguientes, y se puede sintetizar según los métodos dados allí en la 5 p. 42 y siguientes. Los datos de los ensayos biológicos para dicho compuesto de fórmula (I) se dan allí en la p. 11 a 17.

Dicho compuesto de fórmula (I) puede existir en una o más formas tautómeras: los tautómeros, algunas veces denominados como tautómeros de desplazamiento de protones, son dos o más compuestos que están relacionados por la migración de un átomo de hidrógeno acompañada por la migración de uno o más enlaces sencillos y uno o 1 más enlaces dobles adyacentes.

El compuesto de fórmula (I) puede existir por ejemplo en la forma tautómera (la), forma tautómera (Ib), o forma tautómera (le), o puede existir como una mezcla de cualquiera de estas formas, como se representa más abajo. Se pretende que todas las citadas formas tautómeras estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Dicho compuesto de fórmula (I) puede existir como un solvato: un solvato, para los fines de esta invención, es un complejo de un disolvente y un compuesto de fórmula (I) en el estado sólido. Los solvatos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, complejos de un compuesto de la invención con etanol o metanol.

Dicho compuesto de fórmula (I) puede existir como un hidrato: los hidratos son una forma específica de solvato en la que el disolvente es agua.

Problema técnico a resolver:

En general, para un compuesto dado farmacéuticamente activo, se desean formas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto dado farmacéuticamente activo, con vistas a incrementar la eficacia farmacéutica de dicho compuesto farmacéuticamente activo, por ejemplo mejorar características fisicoquímicas, tales como estabilidad química, estabilidad física, solubilidad in vivo, mejorar la absorción in vivo del compuesto farmacéuticamente activo, etc. Además, una sustancia farmacéutica estaría idealmente en una forma de cristal estable que se puede producir de forma fiable. Las formas amorfas o cristalinas de menor orden (por ejemplo formas mesomórficas) son menos atractivas puesto que poseen el riesgo de un cambio de forma posterior y cambios de las propiedades físicas.

Sin embargo, dicho compuesto de fórmula (I) (que es una base libre) sólo se podría preparar en una forma mesomórfica que es estable en forma sólida, pero inestable a 7°C en disolución acuosa ácida y posee el riesgo mencionado anteriormente de un cambio de forma posterior.

La formación de una forma de sal cristalina de la base libre (I) puede resolver el problema mencionado anteriormente una vez que las propiedades de esta forma son ventajosas con respecto a las propiedades de la base libre (I). En nuestros esfuerzos para preparar formas de sales cristalinas de (I) experimentamos que la preparación de formas de sales cristalinas de (I) no es tan fácil como se puede esperar para un compuesto que posee centros básicos.

Además, el compuesto de fórmula (I) muestra una solubilidad muy baja en agua y en la mayoría de los disolventes orgánicos. Con dos centros muy básicos (Tabla I, véase más abajo), la solubilidad está fuertemente mejorada en medios ácidos. En consecuencia, la purificación y procesamiento final del compuesto de fórmula (I) es una tarea desafiante.

La siguiente estructura muestra el compuesto de fórmula (I), en la que los valores calculados de pKa se han dado entre paréntesis.

COMPUESTO DE FÓRMULA (I)

Más particularmente, con respecto a la estructura química única del compuesto de fórmula (I), véase más arriba, las propiedades físicas del compuesto de fórmula (I) no sólo son desafiantes con respecto al procedimiento químico, la manipulación de la sustancia farmacéutica y la producción del producto farmacéutico, sino que adicionalmente ofrecen asimismo retos significativos para el desarrollo de un método de HPLC estable y fiable.

Sería deseable tener una forma farmacéuticamente aceptable y cristalina del compuesto de fórmula (I) que permita su purificación fiable, por ejemplo mediante cristalización, a la vista de los problemas técnicos difíciles y específicos y la solubilidad acuosa muy baja, y que sea fácil de manipular (por ejemplo, que sea un sólido que fluya libremente).

Solución al problema técnico:

Se realizaron diversos intentos para preparar sales cristalinas del compuesto de fórmula (I). La formación de formas de sales cristalinas demostró ser difícil, ya que en general no se logró ninguna disolución y en varios casos se formaron materiales pegajosos, similares a gomas.

Inesperadamente, y esto representa una base de la presente invención, se ha descubierto que la sal de dihidrocloruro del compuesto de fórmula (I), de la presente invención (de la que no se conoce ninguna descripción específica según el conocimiento del Solicitante en la técnica anterior), posee propiedades técnicamente ventajosas,

como se puede observar entre otros en la Sección Experimental y en la Sección de Conclusión de este texto.

De este modo, la presente invención se refiere:

a sal de dihidrocloruro de 2-amino-N-[7-metoxi-8-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2,3-dihidroimidazo-[1,2-c]quinazolin- 5-il]pirimidin-5-carboxamida de fórmula (II):

o un tautómero, solvato o hidrato de la misma,

(que se denomina en lo sucesivo como la sal de la presente invención o la sal de dihidrocloruro); a métodos para preparar dicha sal de la presente invención;

a dicha sal de la presente invención para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad;

al uso de dicha sal de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad,... [Seguir leyendo]

1. Sal de dihidrocloruro de 2-amino-N-[7-metoxi-8-(3-morfol¡n-4-ilpropox¡)-2,3-d¡hidro¡m¡dazo-[1,2-c]quinazolin-5- il]pirimidin-5-carboxamida de fórmula (II):

(II),

o un solvato, hidrato o tautómero de la misma.

2. La sal de dihidrocloruro de fórmula (II) según la reivindicación 1, que está en forma cristalina.

3. Un método para preparar la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo dicho método añadir ácido clorhídrico a un compuesto de fórmula (I):

O),

preferiblemente en suspensión,

formando de ese modo dicha sal de dihidrocloruro de fórmula (II):

(II).

4. El método según la reivindicación 3, comprendiendo dicho método:

a) añadir ácido clorhídrico, tal como por ejemplo disolución acuosa de ácido clorhídrico (32%), a una

suspensión de dicho compuesto de fórmula (I) en un medio, tal como por ejemplo agua, a una temperatura de entre el punto de congelación de la mezcla y el punto de ebullición de la mezcla, tal como a una temperatura de 2°C (+-2°), hasta que se alcanza un pH de 3 a 4;

b) agitar la mezcla resultante a una temperatura entre el punto de congelación de la mezcla y el punto de ebullición de la mezcla, tal como por ejemplo a temperatura ambiente, durante un período de tiempo, tal como por ejemplo durante más de 1 minutos; y, opcionalmente

c) separar por filtración el sólido resultante y lavar la torta del filtro, tal como por ejemplo con agua, ajustar después el pH del filtrado hasta pH 1,8 a 2, usando ácido clorhídrico, tal como por ejemplo disolución acuosa de ácido clorhídrico (32%); y, opcionalmente,

d) agitar la mezcla durante un período de tiempo, tal como por ejemplo 1 minutos, a una temperatura entre el punto de congelación y el punto de ebullición de la mezcla, tal como por ejemplo a temperatura ambiente, añadir etanol, seguido de la agitación adicional durante un período de tiempo, tal como por ejemplo durante 1 minutos; y, opcionalmente,

e) añadir cristales de siembra, opcionalmente seguido de la adición de etanol durante un período de tiempo tal como por ejemplo en 5 horas; y, opcionalmente,

f) separar por filtración el dihidrocloruro resultante de fórmula (II), opcionalmente lavar con una mezcla de agua y etanol, y opcionalmente secar, tal como por ejemplo a vacío,

proporcionando así la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2.

5. El método según la reivindicación 3, comprendiendo dicho método:

a) añadir dicho ácido clorhídrico a dicho compuesto de fórmula (I) en por ejemplo acetona/agua o etanol/agua; y, después, opcionalmente,

b) calentar a una temperatura entre el punto de ebullición y el punto de congelación de la mezcla, tal como por ejemplo a 4 a 6°C, tal como por ejemplo a 5°C, durante un período de tiempo preferiblemente de ,2 a 2 horas por ejemplo, tal como por ejemplo ,5 horas; después, opcionalmente,

c) calentar adicionalmente a una temperatura entre el punto de ebullición y el punto de congelación de la mezcla, tal como por ejemplo a 3 a 4°C, tal como por ejemplo a 35°C, durante un período de tiempo tal como por ejemplo 1 a 4 horas, con agitación opcional de dicha suspensión a una temperatura de entre el punto de ebullición y el punto de congelación de la mezcla, tal como por ejemplo 1 a 45°C, tal como por ejemplo a 35°C, durante un período de tiempo por ejemplo preferiblemente 12 a 72 horas, tal como por ejemplo 72 horas, opcionalmente seguido de la agitación de dicha suspensión a una temperatura de entre el punto de congelación de la mezcla y el punto de ebullición de la mezcla, tal como por ejemplo a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de a 4 horas, tal como por ejemplo 2 horas; y, opcionalmente,

d) filtrar, lavar opcionalmente y secar,

proporcionando así la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2.

6. El método según la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho ácido clorhídrico es disolución acuosa concentrada de ácido clorhídrico (HCI al 36%) y se añade a dicho compuesto de fórmula (I) en una mezcla de acetona/agua (8:2 v/v), seguido del calentamiento a una temperatura de 5°C, durante un período de tiempo ,5 horas, seguido después de calentamiento adicional, a una temperatura de 35°C, durante un período de tiempo de 72 horas, agitando después dicha suspensión a una temperatura de temperatura ambiente, durante un período de tiempo de 2 horas, seguido de la filtración, lavado con mezcla de acetona/agua, y secado en un horno de vacío (por ejemplo 4°C, 1 mbares, 16 h), proporcionando así dicha sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I):

(D,

para la preparación de la sal de dihidrocloruro de fórmula (II):

8. La sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

9. Uso de la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad, en particular de un trastorno hiperproliferativo y/o de angiogénesis, más particularmente para el tratamiento o profilaxis de un cáncer, particularmente cáncer pulmonar, en particular carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer pancreático, carcinoma de hepatocitos, o cáncer de mama.

1. Uso de la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 9, en el que dicho cánceres un linfoma.

11. Uso de la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1, en el que dicho linfoma se selecciona de linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

12. Uso de la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 u 11, en el que dicho linfoma es linfoma no de Hodgkin.

13. Una composición farmacéutica que comprende la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2.

14. Una composición farmacéutica que comprende la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2, y un agente farmacéutico adicional.

15. Una combinación farmacéutica que comprende la sal de dihidrocloruro según la reivindicación 1 ó 2, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales.

16. La combinación farmacéutica según la reivindicación 15, en la que dicho agente farmacéutico adicional se selecciona de: 1311-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 8-6946, BAY 1394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecán, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfán, cabazitaxel, folinato cálcico, levofolinato cálcico, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucin diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de 1-125, ácido ibandrónico, ¡britumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfán, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, ipilimumab, irinotecán, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekina, oxaliplatino, terapia génica p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-13, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacárido-K, porfimer sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofirán, sobuzoxano, sodio glicididazol, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecán, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, triptorrelina, trofosfamida, triptófano, ubenimex,

valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorrelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-9, zinostatina, zinostatina estimalámero, ácido zoledrónico, zorrubicina.