Remedios para enfermedades causadas por contracción o dilatación vascular.
Compuesto representado por la formula (I)
en la que A representa
A-X-Y-Z-B (I)
en la que A representa
en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s),
alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), R2 representa hidroxilo,
R3 representa un sustituyente y
r representa 0 o un nCimero entero de 1-4,
X representa un enlace sencillo,
Y representa -CO- o -CS-,
Z representa -NH-,
B representa un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un(os) sustituyente(s),
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/008039.
Solicitante: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-5, DOSHOMACHI 2-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-8526 JAPON.
Inventor/es: HABASHITA, HIROMU, NAKADE,Shinji, SUZUKI,HIDEHIRO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61P13/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
- A61P25/06 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- A61P9/06 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antiarrítmicos.
- A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
- A61P9/14 A61P 9/00 […] › Vasoprotectores; Antihemorroidales; Medicamentos para el tratamiento de las varices; Estabilizadores capilares.
- C07D211/48 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un átomo de carbono acíclico unido en posición 4.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.
PDF original: ES-2464157_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Remedios para enfermedades causadas por contracciOn o dilated& vascular
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad debida a constricciOn o vasodilatacion de vasos sanguineos que comprende antagonista de EDG (gen de diferenciacion endotelial) -5 que es (dil como tarmac°, y se refiere a antagonistas de EDG-5 novedosos.
Tecnica anterior
Se ha supuesto que estingosina-1-fosfato ( (2S, 3R, 4E) -2-amino-3-hidroxioctadeca-4-eni1-1-fostato; SIP) es un lipid° que se sintetiza mediante renovacion de esfingolipido intracelular y actividades de esfingosina cinasa secretable
extracelular, ackia como mensajero intercelular o intracelular. En primer lugar, se notific6 un resultado experimental que sugiere que S1P actua como segundo mensajero intracelular [Science, 248, 1653 (1990) ]. Sin embargo, aim no se ha enconkado que S1P actue directamente hacia molecules intracelulares.
Ademas, se ha sugerido que SIP actila a traves de receptores de superficie celular en vez de extracelulares, y se ha observado que desempefia un papel coma mensajero intercelular. Recientemente, se han hecho progresos en la cloned& de receptores de SIP y se ha notificado que los receptores acoplados a proteina G, EDG-1 (S1P1) , EDG-3 (S1P3) , EDG-5 (AGR16/H218/S1P2) , EDG-6 (S1 P4) y EDG-8 (S1P5) son receptores de S1P especificos.
Se ha dado a conocer que estos receptores de SIP tambien tienen una alta homologia con los receptores del acid° lisotostatidico (LPA) , EDG-2, 4, 7. Ahora se ha considerado que EDG-1-8 forman la familia de receptores de S1P/LPA.
Como efectos biolOgicos in vitro de S1 P, se conocen la inhibicion de la motilidad celular de celulas del mi.isculo liso y de celulas cancerosas, agregacion de plaquetas y similares. Como efectos biologicos in vivo de SIP, se conocen la vascularizacion, disminuciOn del flujo sanguineo renal, inhibicion de fibrosis pulmonar y similares. Y se ha notificado que SIP oprime la arteria renal y la arteria basilar canina [Stroke, 32, 2913 (2001) ; British J. Pharmacol., 130, 1871 (2000) ]. Sin embargo, no se ha revelado que subtipos de receptores provocaron tales acciones de SIP.
Ademas, en cuanto a EDG-5, se ha notificado que la expresiOn de ARNm se reconoce fuertemente en el tejido de corazon, pulmOn, estomago e intestino delgado. Y, en un modelo de esclerosis arterial de la arteria coronaria, modelo de lesion por balon en la caratida de ratones, se ha notificado que el nivel de expresion de ARNm en la intinna de las celulas de un vaso disminuye significativamente mas que en los sanos. En ratones deficientes para EDG-5, se ha notificado un efecto sabre el sistema nervioso [Eur. J. Neurosci. 14, 203 (2001) ], un acortamiento de la
longitud corporal [J. Biol. Chem. 2002] y similares.
Por otro lado, el documento W001/03739 da a conocer que SIP o un agonista de receptores de SIP inhiben la fibrosis de diversos organos. Y, el documento W001/98301 da a conocer que compuestos de pirazolopiridina que tienen un efecto antagonista con respecto a receptores de S1P y son Utiles en el tratamiento de fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y esclerosis arterial. No hay ninguna descripción ni sugerencia con respecto a un
efecto sabre la constricciOn de vasos sanguineos en ninguno de ellos.
Adernas, el documento JP2001-261575 da a conocer vagamente un metodo terapeutico para una enfermedad que puede mejorar mediante constricciOn de vasos sanguineos debida a modulaciOn de la serialized& de receptores de EDG-5 o inhibici& de la constriccion de vasos sanguineos. Sin embargo, en esta memoria descriptive, coma agonista y antagonista de receptores de EDG, solo hay descripción sabre agonista y antagonista de receptores de
EDG-3. No hay ninguna descripciOn ni sugerencia con respecto a una función de otros subtipos de receptores de EDG y agonista o antagonista selectivo de subtipos de receptores de EDG. Y, coma constricción de vasos sanguineos, hay una descripcion sabre la constricción de vasos sanguineos arteriales, en particular arteria cerebral. No hay ninguna descripciOn ni sugerencia con respecto a la constricción de venas.
Y, se conocen 4- (4-clorofeni1) -N- (3- (2-diisopropilamino) etoxi) -4-metoxifeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.°
CAS 391881-92-8) , N- (3-clorofeni1) -4- (4-clorofeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.° CAS 401642-16-8) , 4- (4clorofeni1) -N- (3, 4-diclorofeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.° CAS 401642-17-9) , 2- (benciloxi) -5- ( ( (4- (4clorofeni1) -4- (hidroxi-1-piperidinil) carbonil) amino) benzoato de metilo (n.° CAS 508216-25-9) , 4- (4-bromofeni1) -N- (4clorofeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132838) , 4- (4-bromofeni1) -4-hidroxi-N (3- (trifluorometil) feni1) -1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132846) , 4- (4-bromofeniI) -4-hidroxi
N-feni1-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132844) .
El documento W099/07672 da a conocer derivados de anilines 2, 5-y 3, 5-disustituidas y sus usos en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular.
Descripcion de la invenciOn
Los presentes inventores han examinado intensamente con el fin de esclarecer el papel de los receptores de SIP y
han encontrado que la constricción o vasodilatacion de arterias cerebrales (por ejemplo, arteria basilar, arteria cerebral media, arteria caretida interna y similares) , arteria renal, arteria coronaria, arteria pulmonar y venas estan provocadas especificamente por EDG-5 de los receptores de S1 P. Adernas, han encontrado en primer lugar que S1P esta implicado en la constricción o vasodilatacion de la arteria principal, y que la accion esta provocada 5 especificamente por un antagonista de EDG-5. Y tambien han dado a conocer que EDG-5 actua sobre la tension arterial. Esto lo han determinado ellos ahora por primera vez, aunque no se esperaba en absoluto a partir de la tecnica anterior. Por consiguiente, debido a la modulacion de EDG-5, puede modularse la accion de constriccion o vasodilataciOn en las arterias cerebrales (por ejemplo, arteria basilar, arteria cerebral media, arteria carotida interna y similares) , arteria renal, arteria coronaria, arteria pulmonar y venas mediante SIP. Se ha encontrado que puede
tratarse y/o prevenirse inevitablemente una enfermedad inducida por la constricción o vasodilatacion de estas arterias o venas.
Ademas, los presentes inventores han encontrado antagonistas de EDG-5 selectivos novedosos.
El objeto de la presente invencien es proporcionar compuestos que actuen como antagonistas de EDG-5 y sean Utiles corn° farmacos.
El objeto anterior se logra mediante un compuesto representado por la formula (I)
A-X-Y-Z-B (I)
en la que A representa
en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente 20 con un (os) sustituyente (s) , alquenilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) y alquinilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) , R2 representa hidroxilo, R3 representa un sustituyente y r representa 0 o un nOrnero entero de 1-4, 25 Xrepresenta un enlace sencillo, Y representa -CO-o -CS-,
Z representa -NH-, B representa un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un (os) sustituyente (s) ,
ouna sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La presente invenciOn tambien proporciona el compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada de trastorno espasmodico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tension arterial portal implicada en cirrosis hepatica, varicosidad implicada en cirrosis hepatica, fibrosis
pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, asma, nefropatia, diabetes e hiperlipidemia. En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones preferidas de la presente invencion. En la presente memoria descriptiva, quot;grupo ciclicoquot; en el grupo ciclico opcionalmente con un (os) sustituyente (s)
representado por B significa anillo de carbono C3-15, o anillo heterociclico, aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de 40 un (os) atomo (s) de oxigeno, un (os) atomo (s) de nitregeno y/o un (os) atomo (s) de azufre.
Anillo carbociclico C3-15 usado en la presente memoria... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto representado por la formula (I)
A-X-Y-Z-B (I)
en la que A representa
en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) , alquenilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) y alquinilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) , R2 representa hidroxilo, 10 R3representa un sustituyente y r representa 0 o un nCimero entero de 1-4, X representa un enlace sencillo, Y representa -CO- o -CS-, Z representa -NH-, 15 Brepresenta un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un (os) sustituyente (s) ,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el sustituyente de cadena es alquilo.
3. Compuesto segim la reivindicaciOn 1, en el que el sustituyente de cadena es alquilo sustituido.
4. Compuesto segiin la reivindicaciOn 2, en el que el grupo ciclico opcionalmente con sustituyente (s) representado por B esta sustituido con 1 o al menos 2 sustituyente (s) .
5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que el grupo ciclico con al menos 2 sustituyentes es
en el que B1 representa un anillo de carbono de un anillo aromatic° tal como se definio en la reivindicacion 1,
R11 y -12 1-‹ representan cada uno un sustituyente,
m representa un nOmero entero de 1-4, y
los otros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados.
6. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que el grupo ciclico opcionalmente con sustituyente (s) representado por B esta sustituido con 1 o al menos 2 sustituyente (s) .
7. Compuesto segt:in la reivindicacion 6, en el que el grupo ciclico con at menos 2 sustituyentes es
rk_ rut
'14619 oe "
(R12) 5
en el que B1 representa un anillo de carbono de un anillo aromatic° tat como se defini6 en la reivindicacion 1,
R11 y-12
K representan cada uno sustituyentes,
m representa un numero entero de 1-4, y
losotros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados.
8. Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada de trastorno espasmOdico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tensiOn arterial portal implicada en cirrosis hepatica, varicosidad implicada en cirrosis hepatica, fibrosis
pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, asma, nefropatia, diabetes e hiperlipidemia.
FIG.
el compuesto (1)
serotonina
Si P
10min.
FIG. 2
FIG. 3
el compuesto (2)
5min
FG. 4
el compuesto (3)
5min.
FIG. 5
600
500
400
co
300
200
1
100
0 20 40 60 80
tiempo (min.)
FIG. 6
20 minutos tras
Antes de la 20 minutos tras la administracian
administracion fa administracian de SiP
vehiculo
el compuesto (3)
10 mg/kg
FIGS 7
elcompuesto
sera onina
S1P (1p.M) S1P (10 M)
10min.
FIG. 8
el oompuesto (2)
in.
FIG. 9
el compuesto
Fenilefrina
Fenilefrina
10min,
FIG. 10
lmg/kg 3mg/kg 10mg/kg
vehiculo
el compuesto (3)
FIG. ii
500
vehiculo (n = 6)
400 -111
0 el compuesto (1) (n = 2)
10 01
- 0 el compuesto (2) (n =8)
10 JiM
0
- A—
el compuesto ) (n = 2)
10 MM
0 I 2
tiempo (min.)
FIG. 12
el compuesto (2)
S1
p.omm.ftiosb1+4
10 in.
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