Proceso para la separación de enantiómeros de derivados de 3,6- dihidro-1,3,5- triazina.

Método para la separación cromatográfica de compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1,

R2, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R3, R4, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, alquenilo con 2-10 átomos de C, alquinilo con 2-10 átomos de C, Ar o Het,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

R5, R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH o NA y/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH, Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o por COA,

Het representa un heterociclo mononuclear, binuclear o trinuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

n representa 0, 1 ó 2,

así como sus sales de adición ácida,

caracterizado porque la separación se efectúa en un intercambiador de iones quiral.

Proceso para la separación de enantiómeros de derivados de 3,6- dihidro-1,3,5- triazina

La presente invención hace referencia a un método para la separación cromatográfica de mezclas racémicas y no racémicas de los enantiómeros de los compuestos de la fórmula I,

I

en donde

R1, R2, respectivamente deforma independiente el uno del otro, representan H o A,

R3, R4, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, alquenilo con 2-1 átomos de C, alquinilo con 2-1 átomos de C, Ar o Het,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

R5, R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o

(CH2)mOH,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH o NA y/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, S2A y/o por COA,

Het representa un heterociclo mononuclear, binuclear o trinuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o = (oxígeno de carbonilo),

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

n representa , 1 ó 2,

así como sus sales de adición ácida,

caracterizado porque la separación se efectúa en un material de intercambio de iones quiral.

Los compuestos de la fórmula I son de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.

Por la solicitud WO 24/98817 se conoce un procedimiento para la disociación de racematos de compuestos de la fórmula I a través de la formación de sal y de la separación de las sales diastereoméricas.

Sorprendentemente, ensayos en el marco de la separación de derivados de dihidro-1, 3, 5 triazinamina dieron como resultado que, en comparación con el estado del arte, los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos con un rendimiento considerablemente más elevado y con un mayor excedente de enantiómeros.

Según el método acorde a la Invención se produce en particular el compuesto 4-amlno-3,6-dlh¡dro-2-d¡metilamino- 6- metll-1,3,5-triazina.

A diferencia de la separación analítica de los enantiómeros, conocida hasta el momento por el estado del arte, mediante HPLC supercrítico en fases quirales, lo cual se describe en la solicitud WO 24/98817, de modo 5 llamativo pudo hallarse un método analítico para determinar ambos enantiómeros mediante HPLC estándar. Esto presenta la ventaja de que para la separación ya no se necesitan dispositivos especiales.

Por lo general la fase móvil se compone de un disolvente polar, como por ejemplo metanol, etanol, agua, ¡sopropanol y una sal tampón ácida o básica. Generalmente la fase móvil contiene de ,1% a 2% de esa sal tampón ácida o básica.

Como fase estacionaria se selecciona por lo general un soporte quiral del grupo de los ollgosacárldos, polisacáridos o gllcoproteínas macrocíclicas fijadas en gel de sílice. Los soportes de ese tipo pueden adquirirse a través del comercio, bajo las denominaciones comerciales Chiralcel® de Daicel, Chlrose® de Chlralsep, así como Chirobiotic® de Astee.

En cuanto a lo mencionado anteriormente y a lo subsiguiente, los radicales R1, R2, R3, R4, R5 y R6 poseen las 15 representaciones Indicadas en la fórmula I, a menos que se indique lo contrario de forma explícita.

La fórmula I comprende también las formas ópticamente activas (estereolsómeros), como los enantiómeros.

Como educto preferente la metformina posee la estructura

A representa alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y posee 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 1 átomos de C.

A, de forma preferente, representa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo sec. o tere., también pentilo, 1-, 2- ó 3- metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1-etilo- 1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2-trimetilpropilo, de forma aún más preferente por ejemplo trifluormetilo.

A, de forma aún más preferente, representa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, 25 propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo ó 1,1,1 -trifluoretilo.

A, de manera completamente preferente, representa metilo.

Alquilo cíclico (cicloalquilo), de forma preferente, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Alquenilo posee 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, y preferentemente representa vinilo, propenilo o hexenilo.

Alquinilo posee 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, y preferentemente representa CeCH o CEC-CH3.

Ar representa por ejemplo o-, m- o p-tolllo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenllo, o-, m- o p- isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metllamino)-fenilo, o-, m- o p-(N- metilamino-carbonil)-fenilo, o-, m- o p-metoxlfenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxlcarbonilfenilo, o-, m- o p- 35 (N,N-dimetil-amino)-fenilo, o-, m- o p-(metllamino)- fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenllo, o-, m- o p-fluorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenllo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p- carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonllfenllo, o-, m- o p-acetilfenilo, deforma aún más preferente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- , 3,4- o 3,5- difluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenllo, 2,4-o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxlfenllo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino- 5- 4 cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2,3-diamlnofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trlclorofenilo, 2,4,6- trimetll- oxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 2-fluor- 4-

bromofenilo, 2,5-difluor-4-bromofen¡lo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-fluor-4-metox¡fen¡lo, 3- amino-6-metilfenilo o 2,5-d¡met¡lo-4-clorofenilo.

Ar, de manera especialmente preferente, representa fenilo, hidroxifenilo o metoxifenilo.

Het, más allá de otras sustituciones, representa por ejemplo 2- ó 3-furllo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-plrrolilo 1-,2,4- ó 5- 5 imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolllo, 2-, 4- ó 5-oxazolllo, 3-, 4- ó 5-lsoxazolllo, 2-, 4- ó 5-tiazolllo, 3-, 4- ó 5-lsotlazolllo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-plrlmldlnllo, aún más preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-II, 1,2,4-triazoM-, -3- ó 5-il, 1- ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadlazol-4- ó -5-II, 1,2,4-oxadlazol-3- ó -5-II, 1,3,4-tiadiazol-2- ó -5-II, 1,2,4-tiadlazol-3- ó -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-il, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 4- ó 5-isoindolilo, indazolilo,

1- , 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7- 1 bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benz-2,1,3-

oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ó 8-¡soquinolilo, 3-, 4-,5-,6-,7- ó 8-quinolinilo, 2-, 4-,5- ,6-,7- ó 8-quinazolinilo, 5- ó 6-quinoxalinilo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-[1,4]oxazinilo, de forma más preferente 1,3- benzodioxol- 5-ilo, 1,4-benzodioxano6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ó -5-ilo ó 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.

Los radicales heterocíclicos pueden ser también parcial o completamente hidrogenados.

Más allá de otras sustituciones, Het puede representar también por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ó -5-furilo, 2,5- dihidro-2-, -3-, -4- ó 5-furilo, tetrahidro-2- ó -3-furilo, 1,3-dioxolano-4-il, tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ó -4-imidazolilo, 2,3- dihidro- 1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ó -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ó -4-piridilo,... [Seguir leyendo]

1. Método para la separación cromatográfica de compuestos de la fórmula I

R1

R*

en donde

R1, R2, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R3, R4, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, alquenilo con 2-1 átomos de C, alquinilo con 2-1 átomos de C, Ar o Het,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

R5, R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o

(CH2)mOH,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH o NAy/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2i SOzAy/o por COA,

Het representa un heterociclo mononuclear, binuclear o trinuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o = (oxígeno de carbonilo),

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1,2,3,4,56,

n representa , 1 ó 2,

así como sus sales de adición ácida,

caracterizado porque la separación se efectúa en un intercambiador de iones quiral.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación de los enantiómeros de la fórmula I, en donde

R1, R2, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R3, R4, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, alquenilo con 2-1 átomos de C, alquinilo con 2-1 átomos de C, Ar o Het,

R5, R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, (ChteJnAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alqulleno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH o NA y/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2i S2A y/o por COA,

Het representa un heterociclo mononuclear, blnuclear o trinuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o = (oxígeno de carbonllo),

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

n representa , 1 ó 2,

se efectúa en un material de intercambio aniónico en el curso de un intercambio de cationes.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R1, R2, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R3, R4, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, alquenilo con 2-1 átomos de C, alquinilo con 2-1 átomos de C, Ar o Het,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

R5, R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o

(CH2)mOH,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH o NA y/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, S2A y/o por COA,

Het representa un heterociclo mononuclear, binuclear o trinuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o = (oxígeno de carbonilo),

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1,2,3,4,56,

n representa , 1 ó 2,

son separados en fases estacionarias quirales zwitteriónicas.

4. Método según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R1, R2, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R3, R4, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, alquenilo con 2-1 átomos de C, alquinilo con 2-1 átomos de C, Ar o Het,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

R5, R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH,

R5 y R6, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH o NA y/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, S2A y/o por COA,

Het representa un heterociclo mononuclear, binuclear o trinuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o = (oxígeno de carbonilo),

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

n representa , 1 ó 2,

son separados en fases estacionarias con interacciones iónicas, soportados a través de enlaces por puentes de hidrógeno.

5. Método según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R1 , R2 representan A son separados.

6. Método según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R3, R4 representan H son separados.

7. Método según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R5 representa H,

R6 representa A son separados.

8. Método según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R1, R2 representan metilo,

R3, R4 representan H,

R5 representa H,

R6 representa metilo, son separados.

9. Método según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque enantiómeros de la fórmula I, en donde

R1, R2 representan metilo,

R3, R4 representan H,

R5 representa H,

R6 representa metilo, son separados.

1. Método según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el material de intercambio de iones comprende un selector quiral que está compuesto por un componente qulral y al menos por un grupo de intercambio de iones, un espaciador y un soporte.

11. Método según las reivindicaciones 1 a 1, caracterizado porque el componente quiral posee un peso molecular menor que 1. y el grupo de intercambio de cationes es un grupo ácido con un pKa<4,.

12. Método según la reivindicación 11, caracterizado porque el grupo ácido es un grupo carboxílico, sulfónico, sulfínico, fosfórico, fosfónico o fosfínico.

13. Método según las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque se utiliza un eluyente que contiene

i) un disolvente orgánico del grupo metanol, etanol, propanol, acetonitrilo, THF, dioxano, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, terc.-butil metil éter, hexano, heptano, o una mezcla binaria, ternaria, cuaternaria de esos disolventes, añadiendo co-iones y contra-iones, o también sin aditivos ionogénicos,

¡i) un medio acuoso con o sin el agregado de aditivos tampón, así como con o sin disolventes polares orgánicos miscibles del grupo especificado en i),

iii) C2 supercrítico, así como subcrítico, con o sin un disolvente orgánico como los especificados en i), añadiendo co-iones y contra-iones, o también sin aditivos ionogénicos.