PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 3,6-DIHIDRO-1,3,5-TRIAZINA A PARTIR DE DERIVADOS DE METFORMINA Y PARALDEHÍDO.

Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención concierne a un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I en la cual significan R 1 , R 2 , cada uno independientemente entre sí, H o A. R 3 , R 4 , cada uno independientemente entre sí, H, A, alquenilo con 2 - 6 átomos de C, alquinilo con 2 - 6 átomos de C, Ar o Het, R 5 y R 6 juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, R -5 , R 6 , cada uno independientemente entre sí, H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH, R 5 y R 6 , juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en los cuales 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH, Ar fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA, Het un heterociclo mono-, bi- o triciclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden estar no sustituidos o estar mono-, di- o tri-sustituidos con Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o =O (oxigeno de carbonilo), A alquilo no ramificado o ramificado con 1 - 10 átomos de C, en el cual 1 - 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3 - 7 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, m 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n 0, 1 ó 2, así como sus sales de adición de ácidos, el cual comprende la reacción de un compuesto de Fórmula II en la cual R 1 , R 2 , R 3 , R 4 tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la Fórmula III 2   en la cual R b , R 6 tiene los significados arriba indicados. Otros procedimientos para la preparación de compuestos de la Fórmula I son conocidos del documento EP 1 250 328 B1, Los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina. Sorprendentemente, las investigaciones en el transcurso de la síntesis de derivados de dihidro-1,3,5-triazinamina mostraron que los compuestos de la Fórmula I pueden ser obtenidos con un rendimiento más alto o al menos equiparable con la técnica anterior, debiendo mencionarse en este caso como ventajas cruciales un tiempo de reacción considerablemente mas corto y menos productos de desecho. Consecuentemente, esto significa también un consumo de energía considerablemente más bajo. Así, una molécula de agua es liberada en el procedimiento de acuerdo con la invención por molécula de compuesto de la Fórmula I formado. En el procedimiento del estado conocido de la técnica, dos moléculas de alcohol son liberadas por molécula de compuesto de Fórmula I formado. En lo que antecede y en lo que sigue los radicales R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 tienen los significados indicados en la Fórmula I, a menos que expresamente se indique de otra manera. La Fórmula I también abarca las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , tales como los enantiómeros. La metformina, como material inicial preferido, tiene la estructura A significa alquilo, el cual es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A significa preferiblemente metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3- metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2- dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2trimetilpropilo, además preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo. Además, A significa preferiblemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1- trifluoroetilo. De manera muy particularmente preferible, A significa metilo. Alquilo cíclico (cicloalquilo) significa preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Alquenilo tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C y significa preferiblemente vinilo o propenilo. Alquinilo tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C y significa preferiblemente C=CH o C=C-CH3. Ar significa, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc~butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)-fenilo, o-, rn- o p-(N- metilamino-carbonil)-fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o- m- o p-etoxifenilo, o-, m - o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m - o p- 3   (N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N- dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o pcarboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, adicionalmente, de manera preferida, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 - o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5 - dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6 - trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 2-flúor-4- bromofenlo, 2,5-difluor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3- amino-6metilfenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo, Ar significa de manera particularmente preferida fenilo, hidroxifenilo o metoxifenilo. Independientemente de sustituciones adicionales, Het, significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tíenilo, 1-, 2- o 3 pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazoliio, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferiblemente 1, 2, 3- triazol-1-, -4- o 5- ilo, 1, 2, 4-triazol- 1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5 -ilo, 1, 2, 4- oxadiazol-3- o - 5-ilo, 1, 3, 4- tiadiazol- 2- o -5-ilo, 1, 2, 4- tiadiazol- 3- o 5-ilo, 1,2,3- tiadiazol- 4- o 5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5, 6-, o 7benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz- 2,1,3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5 -, 6-, 7- u 8- isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- quinazolinilo, 5- o 6- quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 2H-benzo-[1,4]oxazinilo, adicionalmente se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3benzotiadiazol- 4- o 5- ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo. Los radicales heterociclicos pueden también estar parcial o totalmente hidrogenados. Independientemente de sustituciones adicionales, Het puede así, por ejemplo, también significar 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o 3-furilo, 1,3- dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-, o -4- imidazolilo, 2,3-dihidro -1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4 pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3 -, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanílo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro- 1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6- 7 u 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, adicionalmente se prefiere 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro- 2H-1,5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, además, preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4 - dihidro-2-oxo-1H-quinzolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3- dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, 1,3-dihidroindolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo o 2- oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo. Het significa preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolídiniio, morfolínilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,... [Seguir leyendo]

1.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I en la cual significan R 1 , R 2 , cada uno independientemente entre sí, H o A. R 3 , R 4 , cada uno independientemente entre sí, H, A, alquenilo con 2 - 6 átomos de C, alquinilo con 2 - 6 átomos de C, Ar o Het, R 5 y R 6 juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, R -5 , R 6 , cada uno independientemente entre sí, H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH, R 5 y R 6 , juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en los cuales 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH, Ar fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA, Het un heterociclo mono-, bi- o triciclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden estar no sustituidos o estar mono-, di- o tri-sustituidos con Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o =O (oxigeno de carbonilo), A alquilo no ramificado o ramificado con 1 - 10 átomos de C, en el cual 1 - 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3 - 7 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, m 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n 0, 1 ó 2, así como sus sales de adición de ácidos, el cual comprende la reacción de un compuesto de Fórmula II en la cual R 1 , R 2 , R 3 , R 4 tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la Fórmula III 7   en la cual R b , R 6 tiene los significados arriba indicados. 2.-Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción tiene lugar en presencia de un ácido orgánico o inorgánico o de una resina intercambiadora de iones catiónica ácida. 3.- Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la reacción tiene lugar en presencia de ácido para-toluensulfónico o de una resina intercambiadora de iones catióníca ácida. 4.- Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 - 3, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente polar. 5. - Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 - 4, en el que la reacción tiene lugar en isobutanol. 6.- Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 - 5, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R 1 , R 2 significan A. 7.- Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 - 6, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R 3 , R 4 significan H. 8.- Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 - 7, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R 5 significa H y R 6 significa A. 9.- Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 - 8, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R 1 , R 2 significan metilo, R 3 , R 4 significan H, R 5 significa H, R 6 significa metilo. 8