Separación de enantiómeros de derivados de triazina usando ácido tartárico.

Proceso para la separación de enantiómeros de derivados de triazina de la fórmula (I) siguiente:

**Fórmula**

en la que:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre los siguientes grupos:

- H;

- alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8);

- alquileno (C2-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- alquino (C2-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- aril (C6-C14)-alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1- C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6- C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- arilo (C6-C14) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; o

- heteroarilo (C5-C13) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R1 y R2, por un lado y R3 y R4, por otro lado, posiblemente forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de n miembros (n entre 3 y 8) que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando posiblemente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R5 se selecciona entre los siguientes grupos:

- alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- alquileno (C2-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- alquino (C2-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- arilo (C6-C14) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- heteroarilo (C5-C13) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- aril (C6-C14)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo,

o una sal de los mismos.

que comprende las siguientes etapas:

- Etapa 1: formación de una sal tartrato diastereoisomérica del derivado de triazina por reacción de una sal del derivado de triazina con un único enantiómero de ácido tartárico,

- Etapa 2: separación de los dos diastereoisómeros de la sal tartrato,

- Etapa 3: transformación de al menos un diastereoisómero aislado de la sal tartrato en otra sal, y

- Etapa 4: recuperación de la sal de triazina obtenida en la etapa 3.

Separación de enantiómeros de derivados de triazina usando ácido tartárico

La presente invención se refiere a un nuevo proceso de separación de enantiómeros de derivados de triazina que implica ácido tartárico.

Antecedentes de la invención

Se ha demostrado que las dihidro-1,3,5-triazinas son útiles en el tratamiento de patologías asociadas a la resistencia a la insulina, en particular la diabetes tipo II (ver el documento W02001/055122).

Se sabe que la actividad biológica de los enantiómeros de compuestos racémlcos puede diferir considerablemente dependiendo de los dos enantiómeros. Por consiguiente, existe a menudo un enantiómero que tiene actividad más pronunciada, haciéndolo más ventajoso como principio activo en un medicamento.

El uso de este enantiómero en lugar del racemato es ventajoso. Específicamente, la mayor actividad del enantiómero identificado hace posible reducir la dosificación del principio activo en el medicamento. La menor dosificación permite, por consiguiente, una reducción de los efectos secundarios adversos. De esta manera es deseable que un principio activo esté compuesto sólo por el enantiómero puro que tiene los mayores efectos biológicos deseados.

Existen numerosos métodos para la separación de una mezcla racémica en sus dos enantiómeros puros. Para más información a este respecto, se hace referencia especialmente al libro "Chirotechnology" de R.A. Sheldon (1993) publicado por Dekker.

Ejemplos de tales procesos que se pueden mencionar incluyen:

- separación basada en una diferencia de una propiedad física

- separación basada en el uso de métodos biotecnológicos (células completas, enzimas, etc.)

- separación basada en el uso de métodos cromatográficos

- separación basada en la formación de diastereoisómeros (sales, adición de un centro quiral).

Hasta la fecha se han descrito varios procesos que permiten la separación de ambos enantiómeros de dihidro-1,3,5- triazinas. Estos enantiómeros han sido por ejemplo separados por formación de sales diaestereoisomnéricas, las cuales se forman por reacción de dihidro-1,2,3-triazinas con un agente quiral, tal como el ácido tartárico (W02004/089917), por cristalización controlada del tamaño de las partículas (PCT/EP2009/059769) y por cristalización preferencia! (PCT/EP2010/054037).

El proceso previamente descrito que implica la formación de sales diaestereoisoméricas es especifico de ciertos reactivos quirales. En particular, el proceso requiere que la sal diastereoisomérica que se desea cristalizar selectivamente, sea recuperada del medio, y este no es lo que sucede con todos los reactivos quirales. Los reactivos quirales más eficientes que se usan en este proceso, tales como el ácido di-O,O'-p-toIuil-L-tartárico, son bastante caros y no están tan fácilmente disponibles como el ácido tartárico. Además, el material de partida para este proceso es el derivado de triazina en su forma de base libre y como las rutas de preparación usuales conducen a la sal clorhidrato de los derivados de triazina, este proceso necesariamente implica una etapa de reformación del derivado de triazina libre de la sal de clorhidrato correspondiente.

En este contexto, el Solicitante sorprendentemente descubre un nuevo proceso para separar enantiómeros de los derivados de triazina mediante la formación de sales diaestereoisoméricas, que implica ácido tartárico como agente quiral y el uso de derivados de triazina en forma de una sal. Este proceso proporciona la separación de enantiómeros con un rendimiento superior, con menos impurezas y menores costes que el proceso previamente descrito. Los principales inconvenientes del proceso de la técnica anterior se superan actualmente por la posibilidad de proceder directamente a partir de una sal de la triazina y por la cristalización inesperada de la sal de dihidro-

1,3,5-triazina deseada.

Descripción de la invención

El proceso de la invención implica una etapa de separación de enantiómeros de derivados de triazina de la siguiente fórmula (I):

F*2 H

r-yY'r3

NyN

FU

(I),

en la que:

R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan Independientemente entre los siguientes grupos:

- H;

alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-

C8);

alquileno (C2-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5); alqulno (C2-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5); cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opclonalmente sustituido con alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

arll (C6-C14) alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6- C14), aril (C6-C14)-alcox¡ (C1-C5), ciano, trlfluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

arllo (C6-C14) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; o

(heteroarilo (C5-C13) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tío, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; R1 y R2, por un lado y R3 y R4, por otro lado, posiblemente forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de n miembros (n entre 3 y 8) que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando posiblemente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6- C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R5 se selecciona entre los siguientes grupos:

alquilo (C1-C20) opclonalmente sustituido con amlno, hidroxilo, tío, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

alquileno (C2-C20) opclonalmente sustituido con amlno, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

alquino (C2-C20) opclonalmente sustituido con amlno, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

cicloalquilo (C3-C8) opclonalmente sustituido con amlno, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y

opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1- C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

arilo (C6-C14) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

heteroarilo (C5-C13) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

aril (C6-C14) alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo,

o una sal de los mismos.

Los derivados de triazina de fórmula (I) en la que al menos uno de Ri, R2, R3 y R4 es un átomo de hidrógeno pueden estar... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la separación de enantiómeros de derivados de triazina de la fórmula (I) siguiente:

Ra H ^4 ^N^N^N

h3

R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre los siguientes grupos:

- H;

- alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8);

- alquileno (C2-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- alquino (C2-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5);

- aril (C6-C14)-alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1- C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6- C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- arilo (C6-C14) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; o

- heteroarilo (C5-C13) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R1 y R2, por un lado y R3 y R4, por otro lado, posiblemente forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo de n miembros (n entre 3 y 8) que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando posiblemente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1- C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcox¡ (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

R5 se selecciona entre los siguientes grupos:

- alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-

C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcox¡ (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- alquileno (C2-C20) opcionalmente sustituido con amlno, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- alquino (C2-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tío, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-

C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcox¡ (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcox¡ (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- arilo (C6-C14) opclonalmente sustituido con amino, hidroxilo, tío, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-

C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), ciano,

trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

- heteroarilo (C5-C13) que porta uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcox¡ (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo;

lí TT

NyN

R,

- aril (C6-C14)-alqu¡lo (C1-C5) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxl (C1-C5), alqulltlo (C1-C5), alqullamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14)-alcoxi (C1-C5), daño, trifluorometllo, carboxllo, carboximetllo o carboxletllo,

o una sal de los mismos.

que comprende las siguientes etapas:

- Etapa 1: formación de una sal tartrato diastereolsomérica del derivado de triazina por reacción de una sal del derivado de triazina con un único enantiómero de ácido tartárico,

- Etapa 2: separación de los dos dlastereolsómeros de la sal tartrato,

- Etapa 3: transformación de al menos un dlastereolsómero aislado de la sal tartrato en otra sal, y

- Etapa 4: recuperación de la sal de triazina obtenida en la etapa 3.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, en particular, R3 y R4 son ambos átomos de hidrógeno.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Ri y R2 representan Independientemente grupos alquilo C1 a C3, ventajosamente metilo.

4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal, en particular sal clorhidrato.

5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado de triazina de fórmula (I) se selecciona entre:

2-amino-3,6-d¡h¡dro-4-d¡metllam¡no-6-metil-1,3,5-tr¡az¡na, 2-amino-6-ciclohex¡l-3,6-d¡hldro-4-d¡metilamino-1,3,5-tr¡az¡na, y una sal del mismo.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el derivado de triazina es 2-amlno-3,6-dihidro-4- dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.

7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que una base está presente en el medio de reacción.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la base es trietilamina.

9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa 1 se lleva a cabo por reacción de un derivado de triazina de fórmula (I) con ácido L-(+)-tartárico.

10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa 1 se lleva a cabo en un disolvente y el disolvente de la etapa 1 es preferiblemente metanol.

11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa 2 se realiza por filtración o por centrifugación.

12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa 3 se lleva a cabo en un disolvente y el disolvente de la etapa 3 es preferiblemente etanol.

13. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa 3 se lleva a cabo en un disolvente y el disolvente de la etapa 3 es acetona.