Proceso para la preparación de compuestos quelados.

Un proceso para la preparación de un compuesto quelado con metal o una sal del mismo,

que comprende las etapas de:

a) poner en contacto una composición líquida que contiene un componente ión metálico con un soporte sólido, con el fin de formar un soporte quelado con metal; y

b) poner en contacto dicho soporte quelado con metal con una composición líquida que contiene un agente quelante aminocarboxílico o una sal del mismo.

en el que dicho componente ión metálico se elige de entre sales metálicas orgánicas e inorgánicas tanto en forma de hidrato como anhidro y el ión metálico se elige del grupo consistente en: un metal de transición, un lantánido, aluminio(III), galio(III), indio(III), estaño(II) y plomo(II).

Proceso para la preparaciïn de compuestos quelados [0001] La presente invenciïn hace referencia a un proceso para la preparaciïn de compuestos quelados, que comprenden la interacciïn de intercambio iïnico selectivo entre un soporte sïlido y un agente quelante. Para mïs detalle, la presente invenciïn permite la preparaciïn de compuestos quelados ïtiles como agentes de diagnïstico.

Antecedentes [0002] Los agentes de contraste (o medios de contraste) son una clase de compuestos que se utilizan actualmente en diferentes tïcnicas mïdicas de diagnïstico por imagen con el fin de mejorar el contraste de estructuras o fluidos en el cuerpo.

Desde un punto de vista quïmico, los agentes de contraste se caracterizan por sus caracterïsticas estructurales, generalmente dependiente de la tïcnica de diagnïstico por imagen para las que se destinan. En la imagen por resonancia magnïtica (IRM) y en tïcnicas de medicina nuclear, tanto los agentes terapïuticos como los agentes de contraste son normalmente compuestos constituidos por un iïn metïlico adecuado, quelado mediante un agente quelante apropiado, con el fin de formar un compuesto quelado (tambiïn indicado como complejo paramagnïtico) . Con este fin, los procedimientos comunes conocidos en la tïcnica para la preparaciïn de dichos complejos prevïn la reacciïn de un agente quelante, normalmente un derivado de ïcido carboxïlico poliamino, con un derivado metïlico dado (p. ej., un derivado metïlico lantïnido o paramagnïtico o incluso un radioisïtopo del mismo) , en un medio adecuado. El agente quelante puede o bien comprarse y usarse como tal o puede funcionalizarse o incluso sintetizarse, por ejemplo, segïn los procedimientos conocidos en la tïcnica (vïase entre otros, WO 00/30688, Bracco) .

EP 0230893 explica la preparaciïn de una serie de compuestos quelados mediante reacciïn de varios agentes quelantes con cloruros metïlicos, en agua. A pesar del buen rendimiento y reproducibilidad del proceso explicado, las etapas de purificaciïn finales se llevan a cabo normalmente para eliminar las sales residuales formadas durante la reacciïn de complejaciïn.

Una alternativa a este procedimiento puede representarse, por ejemplo, mediante la reacciïn de un agente quelante con un ïxido metïlico en lugar de un halogenuro metïlico, con el fin de evitar la formaciïn de las sales mencionadas anteriormente como productos secundarios (vïase, por ejemplo, EP 0434345, donde se prepara un complejo paramagnïtico mediante reacciïn de un derivado tetraazaciclododecano con Gd2O3 en un sistema solvente acuoso) . Sin embargo, esta metodologïa padece el problema representado por la baja solubilidad del ïxido metïlico inicial en el medio de reacciïn. Por lo tanto, han de dedicarse cuidados especiales para superar este grave problema, tal como, p. ej., agitaciïn enïrgica y altas temperaturas, con el consiguiente riesgo de que puedan darse reacciones no deseadas secundarias o degradaciïn del producto.

Lever et al. en Nuclear Medicine & Biology, Vol. 23 pp1013-1017 (1996) describen el marcaje de un fïrmaco quelante mediante la adsorciïn de plomo radioactivo (203Pb) en una resina Chelexï, seguido de una quelaciïn del metal mediante la puesta en contacto de la resina con un fïrmaco quelante, es decir, ïcido dimercaptosuccïnico (DMSA) o ïcido dibromosuccïnico (DBSA) . Sin embargo, cuando el proceso se lleva a cabo utilizando un mïtodo de columna, un gran exceso de agente quelante se eluye necesariamente con el fin de absorber el metal de la resina, con la consecuencia de que una gran cantidad de ïcido no complejado se recupera en la soluciïn final junto con el complejo radiomarcado. Por otro lado, en un mïtodo por lotes, el proceso descrito tuvo lugar con menor rendimiento.

A partir de lo anterior, es evidente que aïn se necesita un forma prïctica y generalmente aplicable tambiïn a escala industrial, para la preparaciïn de compuestos quelados en forma pura, con el fin de evitar las desventajas mencionadas anteriormente.

Hemos hallado que cuando un metal de elecciïn se adsorbe en una matriz sïlida y un agente quelante aminocarboxïlico entra en contacto con dicha matriz cargada, puede formarse de forma selectiva un correspondiente compuesto quelado con metal, con alto rendimiento y en forma sustancialmente libre de productos secundarios o material sin reaccionar, de forma fiable y segura.

Sumario de la invenciïn [0009] La presente invenciïn hace referencia a un proceso para la preparaciïn de un compuesto quelado con metal o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

a) poner en contacto una composiciïn lïquida que contiene un componente iïn metïlico con un soporte sïlido, con el fin de formar un soporte quelado con metal; y b) poner en contacto dicho soporte quelado con metal con una composiciïn lïquida que contiene un agente quelante aminocarboxïlico o una sal del mismo.

Los soportes sïlidos preferidos son soportes sïlidos de intercambio de cationes, mïs preferiblemente resinas de intercambio de cationes, incluso mïs preferiblemente provistos de funciones con caracterïsticas iminodiacïticas.

Segïn una forma de realizaciïn preferida de la invenciïn, en ambas etapas anteriores a) y b) el soporte sïlido se aplica a una columna y se eluye con la composiciïn lïquida adecuada con un caudal dado, durante un marco adecuado de tiempo.

El caudal preferido es un caudal constante de aproximadamente 1-50 volumen lecho/h, mientras que los tiempos de eluciïn de columna preferidos son desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas.

Las composiciones lïquidas preferidas son sistemas acuosos, mïs preferiblemente agua o mezcla de agua con solventes orgïnicos o inorgïnicos, o incluso sistemas acuosos amortiguados.

El componente iïn metïlico de la etapa a) se elige preferiblemente del grupo consistente en: sales inorgïnicas tal como halogenuro (p. ej., cloruro, bromuro y similares) , sales orgïnicas, tal como, p. ej., acetato y similares, ya sea en forma de un anhidro o hidrato, donde se prefieren especïficamente cloruro y acetato.

Por lo que respecta a los iones metïlicos, los iones preferidos se eligen del grupo consistente en: iones metïlicos de transiciïn e iones metïlicos lantïnidos (p. ej., iones de aquellos elementos metïlicos que presentan un nïmero atïmico que varïa desde 21 a 30, desde 39 a 48, desde 57 a 80 y desde 89 a 103) .

La soluciïn de sal metïlica presenta preferiblemente un valor de pH que varïa desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferiblemente desde 4 a 6.

Una vez que el metal se ha adsorbido en el soporte sïlido segïn la etapa a) , se pone en contacto una composiciïn lïquida que contiene un agente quelante aminocarboxïlico con dicho soporte segïn la etapa b) , preferiblemente mediante eluciïn por columna.

El agente quelante se disuelve preferiblemente en el mismo sistema acuoso en el que se ha disuelto el componente iïn metïlico, mientras que un agente quelante preferido se representa mediante un compuesto aminocarboxïlico que es capaz de eliminar de forma selectiva el iïn metïlico adsorbido en la matriz. Se prefieren especïficamente derivados de ïcido pentacarboxïlico tal como ïcido 4-carboxi-5, 8, 11-tris (carboximetil1) -1-fenil-2-oxa5, 8, 11-triazatridecan-13-oïco (BOPTA) y ïcido dietilenotriamina pentacïtico (DTPA) . Segïn una forma de realizaciïn preferida, el soporte sïlido despuïs de la etapa a) estï sujeto a una etapa de lavado, antes de llevar a cabo la etapa posterior b) , con el fin de eliminar cualquier resto de metal residual no soportado en el material sïlido.

En una forma de realizaciïn preferida, la presente invenciïn hace referencia a un proceso que comprende las etapas de:

a. poner en contacto una soluciïn de acetato de gadolinio en agua para inyecciïn que presenta una concentraciïn de 10-100 mM con una resina provista de funciïn iminodiacïtica con un pH de 3-8, con el fin de formar una resina quelada con gadolinio; y

b. poner en contacto dicha resina quelada con gadolinio con una soluciïn de una soluciïn 1:2 de sal BOPTAmeglumina con una concentraciïn de 0, 1-0, 15 M en agua para inyecciïn.

Descripciïn detallada de la invenciïn [0020] La presente invenciïn hace referencia a un proceso para la preparaciïn de un compuesto quelado con metal o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

a) poner en contacto una composiciïn lïquida que contiene un componente iïn metïlico con un soporte sïlido, con el fin de formar un soporte quelado con metal; y b) poner en contacto dicho soporte quelado con metal con una composiciïn lïquida que contiene un agente quelante aminocarboxïlico o una sal del mismo.... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparaciïn de un compuesto quelado con metal o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

a) poner en contacto una composiciïn lïquida que contiene un componente iïn metïlico con un soporte sïlido, con el fin de formar un soporte quelado con metal; y b) poner en contacto dicho soporte quelado con metal con una composiciïn lïquida que contiene un agente quelante aminocarboxïlico o una sal del mismo.

en el que dicho componente iïn metïlico se elige de entre sales metïlicas orgïnicas e inorgïnicas tanto en forma de hidrato como anhidro y el iïn metïlico se elige del grupo consistente en: un metal de transiciïn, un lantïnido, aluminio (III) , galio (III) , indio (III) , estaïo (II) y plomo (II) .

2. Proceso segïn la reivindicaciïn 1 que comprende ademïs el lavado con un medio lïquido acuoso del soporte quelado con metal de la etapa a) , antes de llevar a cabo la etapa b) .

3. Proceso segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho soporte sïlido iïnico es un soporte sïlido de intercambio de cationes.

4. Proceso segïn la reivindicaciïn 3, en el que el soporte sïlido es una resina derivatizada con caracterïsticas de tiourea o ïcido iminodiacïtico.

5. Proceso segïn la reivindicaciïn 1 en el que el iïn metïlico es gadolinio (III) .

6. Proceso segïn la reivindicaciïn 1 en el que el componente iïn metïlico es acetato de gadolinio.

7. Proceso segïn cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 en el que la composiciïn lïquida en la etapa a) y en la etapa b) es una soluciïn acuosa.

8. Proceso segïn la reivindicaciïn 7 en el que la composiciïn lïquida es agua para inyecciïn.

9. Proceso segïn cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8 en el que el pH de la soluciïn de sal metïlica comprende 3 a 8.

10. Proceso segïn cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, en el que la composiciïn lïquida que contiene el agente quelante aminocarboxïlico o una sal de este, comprende ademïs meglumina con una relaciïn molar de 2:1, con respecto al agente quelante.

11. Proceso segïn cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en el que el agente quelante es BOPTA o una sal farmacïutica aceptable del mismo.

12. Proceso segïn cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 11, para la preparaciïn de gadobenato de dimeglumina, que comprende las etapas de:

a. poner en contacto una soluciïn de acetato de gadolinio en agua para inyecciïn que presenta una concentraciïn de 10-100 mM con una resina provista de funciïn iminodiacïtica con un pH de 3-8, con el fin de formar una resina quelada con gadolinio; y

b. poner en contacto dicha resina quelada con gadolinio con una soluciïn 1:2 de sal BOPTA-meglumina con una concentraciïn de 0, 1-0, 15 M en agua para inyecciïn.