Proceso para la preparación de ácido 4-amino-butírico sustituido con biarilo o derivados del mismo y su uso en la producción de inhibidores de NEP.

Un proceso para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal del mismo,

en donde R1 y R1` son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina, y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii),

o una sal del mismo,

en donde R1, R1' y R2 son como se definieron anteriormente,

con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 o 9 de la tabla periódica.

Proceso para la preparación de ácido 4-amino-butírico sustituido con biarilo o derivados del mismo y su uso en la producción de inhibidores de NEP.

La invención se refiere a un proceso para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (i).

(i)

o una sal del mismo,

en donde R1 y R1` son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina, y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii),

(¡i)

o una sal del mismo,

en donde R1, R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 o 9 de la tabla periódica.

Además, la invención se refiere al uso de los productos que se pueden obtener a través de dicho proceso en la producción de inhibidores de NEP.

Los péptidos natriuréticos atriales endógenos (ANP), también denominados factores natriuréticos atriales (ANF) tienen funciones diuréticas, natriuréticas y vasorrelajantes en mamíferos. Los péptidos ANF naturales son metabólicamente inactivados, en particular, mediante una enzima de degradación, que se ha reconocido que corresponde a la enzima endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11), también responsable, por ejemplo, de la inactivación metabólica de encefalinas.

En la técnica se conocen derivados de acido fosfónico substituido con biarilo que son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima de degradación de ANF en mamíferos, con el fin de prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras de ANF en mamíferos inhibiendo su degradación hasta metabolitos menos activos. Los inhibidores de NEP son por lo tanto particularmente útiles para el tratamiento de condiciones y trastornos sensibles a la inhibición de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11), particularmente trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia renal incluyendo edema y retención de sal, edema pulmonar y falla cardiaca congestiva.

Los procesos para la preparación de inhibidores de NEP son conocidos. Estos procesos usualmente comprenden una etapa de hidrogenación con un catalizador de paladio sobre carbón:

La patente de los Estados Unidos No. 5.217.996 describe derivados amida del ácido 4-amino-butirico substituido con biarilo, los cuales son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima de degradación de ANF en mamíferos. La patente de los Estados Unidos No. 5.217.996 describe el etil éster del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amlno-(2R)-metil butanoico como una modalidad preferida. En la preparación de dicho compuesto, se hidrogena el etil éster del ácido N-t-butoxicarbonil-(4R)-(p-fenil-

fenil-metil)-4-amino-2-metil-2-butenoico 1 (ii-a) (4,2 g) en presencia de paladio sobre carbón para producir etil éster del acido N-t-butoxicarbonil-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-2-metil-butanoico como una mezcla de 8 : 2 de diastereómeros 1 (i-a): 1 (i-b).

La patente de los Estados Unidos No. 5.25.522 describe derivados de aminoácido sustituidos con fosfonometil- biarilo, los cuales muestran actividad inhibidora de NEP. Una modalidad preferida es el etil éster del ácido (S)-5- (bifen¡l-4-¡l)-4-[(d¡met¡l-fosfonometil)-amino]-2-pentenoico. En una etapa intermedia de la preparación de dicho inhibidor de NEP, se hidrogena el etil éster del ácido (S)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(bifenii-4-il)-penteno¡co con un catalizador de paladio sobre carbón para producir etil éster del ácido (S)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(bifenil-4-il)- pentenoico.

Se describen varios inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) del dipéptido de ácido dicarboxílico en G. M. Kasander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689 - 17. "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors". En la preparación de dichos inhibidores ocurre una hidrogenación catalizada por paladio.

Un objeto de la presente invención fue proporcionar una etapa de hidrogenación alternativa en un proceso para producir sus inhibidores de NEP, en particular un objetivo fue proporcionar un proceso alternativo para producir compuestos de acuerdo con la fórmula (i), o sus sales, los cuales pueden ser utilizados como compuestos intermedios en la preparación de inhibidores de NEP, en particular inhibidores de NEP que comprenden una estructura base del ácido Y-amino-ó-bifenil-a-metil-alcanóico, o éster del acido.

Un objetivo adicional fue proporcionar un proceso en el cual se pudieran evitar portadores heterogéneos.

Aún otro objetivo adicional fue proporcionar un proceso para producir compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) e (i-b), o sus sales, en donde R1, R1 y R2 son como se definió anteriormente, con una alta relación diastereomérica, preferiblemente mayor a 88 : 12,

Incluso un objetivo adicional fue proporcionar un proceso para obtener una alta relación diastereomérica de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sus sales, con respecto a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sus sales; preferiblemente mayor a 88 : 12; más preferiblemente mayor a 9 : 1. También fue otro objetivo proporcionar un proceso en el cual los compuestos de acuerdo con la fórmula (l-b), o sus sales, puedan ser completamente removidos y los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sus sales, puedan ser suministrados en forma pura.

Aún otro objetivo más fue proporcionar un proceso para obtener una relación diastereomérica de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sus sales, con respecto a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sus sales, mayor a 88 : 12, preferiblemente mayor a 9 : 1. También fue un objetivo proporcionar un proceso en el cual los compuestos de acuerdo con la formula (i-a), o sus sales, puedan ser completamente removidos y los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sus sales, puedan ser suministrados en forma pura.

Otro objetivo fue proporcionar un proceso para producir compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-c) e (i-d), o sus sales, en donde R1, R1 y R2 son como se definió anteriormente, con una alta relación diastereomérica, preferiblemente mayor a 88 : 12.

Incluso un objetivo más fue proporcionar un proceso para obtener una relación diastereomérica de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sus sales, con respecto a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-d), o sus sales, mayor a 88 : 12, preferiblemente mayor a 9 : 1. También fue otro objetivo proporcionar un proceso en el cual los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sus sales, puedan ser completamente removidos y los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-d), o sus sales, puedan ser suministrados en forma pura.

Otro objetivo fue proporcionar una etapa de hidrogenación en un proceso para producir inhibidores de NEP, en particular inhibidores de NEP, que comprenden una estructura base del ácido y-amino-ó-bifenil-a-metil-alcanóico, o éster del acido, o éster acido, en donde la etapa de hidrogenación tiene preferiblemente un alto rendimiento y preferiblemente conduce a productos que tienen un alto grado de pureza, preferiblemente productos en una relación diastereomérica mayor a 88:12.

Los objetivos de la presente invención pueden ser logrados utilizando un catalizador especifico y un ligando quiral especifico en una etapa de hidrogenación en la producción de un inhibidor de NEP, en particular un inhibidor de NEP que comprende una estructura de base del ácido y-amino-ó-bifenil-a-metil-alcanóico, o éster del acido, o éster acido. Preferiblemente, se utilizan un catalizador especifico y un ligando quiral especifico en una reacción de hidrogenación de compuestos de acuerdo con la fórmula (ii), o sus sales, particularmente, en una reacción de hidrogenación de compuestos de acuerdo con la fórmula (ii-a), o sus sales,

en donde R1, R1 y R2 son como se definieron anteriormente.

En una modalidad adicional se utilizan un catalizador específico y un ligando quiral específico en una reacción de hidrogenación de los compuestos de acuerdo con la fórmula (ii-b).

(ü-b),

o sus sales,

en donde R1, R1 y R2 son como se definieron anteriormente.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es un proceso para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (i),

o sus sales,

en donde R1 y R1 independientemente entre sí son hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster, que comprende la reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii),

1. Un proceso para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

o una sal del mismo,

en donde R1 y R1` son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina, y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii),

o una sal del mismo,

en donde R1, R1 y R2 son como se definieron anteriormente,

con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 o 9 de la tabla periódica.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se realiza como una catálisis homogénea.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el catalizador de metal de transición comprende radio o rutenio.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador de metal de transición comprende un complejo de dímero, preferiblemente un complejo de dímero de rutenio.

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador de metal de transición comprende [Rul2(p-cimeno)]2.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el catalizador de metal de transición comprende Rh(nbd)2BF4.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral es una fosfina quiral.

8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral es un ferroceno quiral.

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral es un ligando Mandyphos, un ligando Walphos, un ligando Josiphos o un ligando Solphos.

1. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M1-1, Mandyphos SL-M2-1, Mandyphos SL-M4-1, Mandyphos SL-M4-2, Josiphos SL-J2-1, Josiphos SL-J3-1, Josiphos SL-J9-1, Walphos SL-W1-2, Walphos SL-W3-1, Walphos SL-W8-1 oSolphos SL-A1-1.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el catalizador de metal de transición comprende rodio y

en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M4-1, Josiphos SL-J3-1, Josiphos SL-J9-1, Walphos SL-W1-2, Walphos SL-W3-1, Walphos SL-W8-1 o Solphos SL-A1-1.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el catalizador de metal de transición comprende Rh(nbd)2BF4.

13. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, en donde el ligando quiral es Walphos S-W8-1.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el catalizador de metal de transición comprende rutenio y en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M1-1, Mandyphos SL-M2-1, Mandyphos SL- M4-1, Mandyphos SL-M4-2 o Josiphos SL-J2-1.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el catalizador de metal de transición comprende 15 [Rul2(p-cimeno)]2.

16. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M1-1, Mandyphos SL-M4-1 o Josiphos SL-J2-1.

17. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en donde el ligando quiral Mandyphos SL-M4-2.

18. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en donde el ligando quiral Mandyphos SL-M4-1.

19. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación molar del

compuesto de formula (ii), o una sal del mismo, con respecto al "catalizador activo" (S/C) es 1 o más alta, preferiblemente de 1. a 3..

2. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se aplica una presión de hidrógeno de 5 bar a 25 bar.

21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 y R1 son

independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual está mono, di o trisustituido por arilo de 6 a 1 átomos de carbono, en donde el anillo de arilo no está substituido o está sustituido por uno, dos o tres residuos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y CF3; aril de 1 3 a 6 átomos de carbono - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cumilo, fenil-alcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, aillo, clnamllo, 9-fluorenilmetlloxlcarbonllo (Fmoc), benciloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo (POM), tricloroetoxicarbonllo (Troc), 1-adamantiloxlcarbonllo (Adoc), alqueniloxicarbonilo de 1 a 1 átomos de carbono, sililo, sulfonilo, sulfenilo, succinimidilo, alcanollo de 2 a 6 átomos de carbono, aril-carbonllo de 6 a 1 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y aril de 6 a 1 átomos de carbono - alcoxlcarbonllo de 1 a 6 35 átomos de carbono.

22. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es un grupo t- butoxicarbonilo.

23. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es -COOH o -COOR3, en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un compuesto de acuerdo

con la fórmula (ii-a), o una sal del mismo, se hace reaccionar:

en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo áster.

25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la formula (i-a), o una sal del mismo:

en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo áster.

26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-b), o una sal del mismo,

en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo áster.

27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) e (i-b), o sales de los mismos,

en donde R1, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 24, y en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a) con respecto a compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b) es de por lo menos 88 : 12.

28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) e (i-b), o sales de los mismos,

en donde R1, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 24, y en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sales de los mismos, con respecto a compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, es de por lo menos 65 : 35.

29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, se separan de la composición a través de cristalización.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde se utilizan como solventes acetato de isopropilo y heptano.

31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii-b), o una sal del mismo, se hacer reaccionar:

(ii-b),

en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster.

32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-c), o una sal del mismo:

en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster.

33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-d), o una sal del mismo:

en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster.

34. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-c) e (i-d), o sales de los mismos,

R2

(¡-d),

en donde R1, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 31, y en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sales de los mismos, con respecto a compuestos de acuerdo con la formula (i-d), o sales de los mismos, es de por lo menos 88 : 12.

35. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 34, en donde se hace reaccionar además el compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o una sal del mismo, para obtener un inhibidor de NEP.

36. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 34, en donde se hace reaccionar además el compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o una sal del mismo, para obtener un inhibidor de NEP, que comprende una estructura base de ácido y-amino-5-bifenil-a-metil-alcanóico, o éster del ácido.

37. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 35 o 36, en donde el inhibidor de NEP es el ácido N-(3-carboxi- 1-oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico o una sal del mismo.

38. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 34, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o una sal del mismo, reacciona además para obtener el profármaco inhibidor de NEP, el etil éster del ácido N-(3- carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico o una sal del mismo.