PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LA PREGABALINA Y DE LAS SALES DE LA MISMA.
Procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende:
a)combinar un hidróxido alcalino y agua; b)añadir ácido 3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (CMH) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; c)añadir bromo gota a gota a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; d)calentar; e)hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; f)extraer con un alcohol C4-8; y g)mezclar la fase orgánica extraída de la etapa f con una base para obtener pregabalina
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/018272.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET PO BOX 3190 49131 PETAH TIQVA ISRAEL.
Inventor/es: SINGER, CLAUDE, PILARSKI, GIDEON, HEDVATI,Lilach , DEE NOOR,Ziv.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 10 de Mayo de 2006.
Clasificación PCT:
- C07C227/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que no implican a los grupos amino o carboxilo.
- C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
- C07C229/08 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de hidrógeno.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de la pregabalina y de las sales de la misma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar y purificar la pregabalina y las sales de la misma.
Antecedentes de la invención
La (S)-pregabalina, o el ácido 3-(aminometil)-5-metil-(3S)-hexanoico, también conocido como ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico, presenta la fórmula empírica C8H17NO2 y un peso molecular de 159, y se puede representar mediante la estructura química:
La (S)-pregabalina se ha desarrollado como un compuesto que mejora la gabapentina, NEURONTIN®, para su utilización en el tratamiento de la epilepsia, el dolor, la ansiedad y la fobia social. Tanto la (S)-pregabalina como la gabapentina son análogos del ácido 4-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor que se cree que desempeña un papel inhibidor importante en el sistema nervioso central (SNC).
La (S)-pregabalina (PRG) ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del dolor nervioso asociado con la diabetes y la culebrilla a 31 de diciembre del 2004. La (S)-pregabalina está disponible como LYRICATM en comprimidos para dosis de 25, 50, 75, 150, 200 y 300 mg.
Se ha puesto de manifiesto que la (S)-pregabalina, también conocida como ácido γ-aminobutírico o (S)-3-isobutil GABA, activa la GAD (ácido L-glutámico descarboxilasa), tiene un efecto protector dependiente de la dosis sobre las crisis epilépticas y es un compuesto activo del SNC. Se ha puesto de manifiesto que la (S)-pregabalina es útil en la terapia anticonvulsionante debido a su activación de la GAD que promueve la producción de GABA, uno de los neurotransmisores inhibidores más importantes del cerebro que se libera en el 30 por ciento de las sinapsis cerebrales. La (S)-pregabalina tiene actividad analgésica, anticonvulsionante y ansiolítica.
La preparación de la (S)-pregabalina descrita en DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 (1999) se lleva a cabo según el siguiente esquema:
en el que el ácido (R)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico de fórmula 5, un producto intermedio clave en la síntesis, se convierte en (S)-pregabalina a través de una degradación de Hoffmann con Br2/NaOH, seguido de la precipitación de (S)-pregabalina tras la adición de HCl.
Un procedimiento muy similar se da a conocer en la patente US nº 5.616.793, en la que la (S)-pregabalina también se obtiene por degradación de Hoffman, seguido de precipitación de la (S)-pregabalina tras adición de HCl. El producto se purifica adicionalmente por cristalización a partir de una mezcla de isopropanol y agua.
En consecuencia, existe una necesidad en la técnica de un procedimiento para la preparación y purificación de pregabalina y sales de la misma.
Sumario de la invención
En una forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua; añadir ácido 3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (designado CMH) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; añadir bromo gota a gota a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; calentar; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; extraer con un alcohol C4-8, y mezclar con una base.
En otra forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende combinar agua y un hidróxido alcalino seleccionado de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC; añadir bromo, gota a gota, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC; calentar a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte seleccionado de entre el grupo constituido por H2SO4, HCl, HBr y H3PO4; calentar a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC, y mezclar con una base seleccionada entre un grupo que consiste en diisopropilamina, dipropilamina, tributilamina, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio.
En una forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de una sal alcalina de pregabalina, que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua; añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; añadir bromo, gota a gota, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, y calentar; en el que la sal
En otra forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de pregabalina preparando la sal alcalina de pregabalina y convirtiéndola en pregabalina.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, el término "CMH" se refiere al enantiómero R de CMH ((R)-CMH) o al racemato de CMH.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, el término "pregabalina" se refiere al enantiómero S de la pregabalina ((S)-pregabalina) o al racemato de pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, cuando se utiliza el racemato de CMH, se obtiene el racemato de pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, cuando se utiliza (R)-CMH, se obtiene (S)-pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, el término "sal alcalina de pregabalina" se refiere al enantiómero S de la sal alcalina de pregabalina o al racemato de la sal alcalina de pregabalina,
en las que M es un metal alcalino.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar pregabalina, en el que la misma se obtiene con un rendimiento y una pureza elevados. El procedimiento comprende mantener a baja temperatura la solución acuosa del hidróxido alcalino al combinarla con CMH y al añadir bromo gota a gota. De este modo, el control de la temperatura durante las adiciones permite el control de la cantidad de impurezas formadas durante la reacción. El procedimiento también incluye purificar la pregabalina mediante la preparación de su sal ácida, sin aislarla, seguido de extracciones selectivas de la sal ácida de pregabalina mediante la utilización de disolventes y/o mezclas de disolventes cuidadosamente seleccionados. Dado que para la utilización de cualquier fármaco para el tratamiento en humanos se requiere generalmente una forma de alta pureza, típicamente mayor del 99,5 por ciento, resulta particularmente ventajoso un procedimiento que combina el control de la formación de impurezas y una purificación final sencilla.
La presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de pregabalina que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua; añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; añadir bromo, gota a gota, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; calentar; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; extraer con un alcohol C4-8, y mezclar con una base.
Preferentemente, la preparación de pregabalina se puede llevar a cabo combinando agua y un hidróxido alcalino seleccionado de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; añadir CMH a una...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende:
2. Procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende:
3. Procedimiento para la preparación de la sal alcalina de la pregabalina, que comprende:
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la sal alcalina se selecciona de entre el grupo constituido por pregabalina de sodio, litio, potasio y cesio, siendo la sal alcalina preferentemente la pregabalina de sodio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que comprende además convertir la sal alcalina de pregabalina en pregabalina.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la conversión de la sal alcalina de pregabalina en pregabalina se lleva a cabo mezclando la sal alcalina de pregabalina con un ácido mineral fuerte, y añadiendo una base.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en el que el hidróxido alcalino se selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 7, en el que el hidróxido alcalino es el hidróxido de sodio.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el hidróxido alcalino se encuentra en forma de solución acuosa.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la concentración de la solución acuosa es de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 molar.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se añade CMH, en la etapa b, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se añade bromo, en la etapa c, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se añade bromo en una cantidad de 1 equivalente molar a aproximadamente 1,4 equivalentes molares por equivalente molar de CMH.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la adición gota a gota, en la etapa c, se lleva a cabo a lo largo de un período de aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 180 minutos.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en el que el calentamiento, en la etapa d, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el calentamiento, en la etapa d, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 85ºC.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el calentamiento, en la etapa d, se lleva a cabo durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que comprende además enfriar a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 20ºC antes de la etapa e.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6, en el que el ácido mineral fuerte se selecciona de entre el grupo constituido por H2SO4, HCl, HBr y H3PO4, preferentemente H2SO4.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 19, en el que se obtiene un pH inferior a aproximadamente 3 cuando se añade el ácido mineral fuerte.
21. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el calentamiento, en la etapa f, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 35ºC.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 6, que comprende además la extracción con alcohol C4-8 antes de la etapa g.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22, en el que el alcohol C4-8 se selecciona de entre el grupo constituido por butanol, isobutanol, 2-butanol, pentanol e isopentanol, siendo el alcohol C4-8 preferentemente el isobutanol.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que comprende además enfriar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 0ºC, y eliminar las sales inorgánicas por filtración antes de mezclar con la base.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6, en el que la base es una base orgánica, preferentemente una amina secundaria o terciaria.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la amina secundaria es la diisopropilamina o la dipropilamina, preferentemente la diisopropilamina.
27. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la amina terciaria es la tributilamina o la trietilamina, preferentemente la tributilamina.
28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6, en el que la base es una base inorgánica, tal como un hidróxido alcalino o un carbonato alcalino.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio, preferentemente hidróxido de sodio.
30. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el carbonato alcalino es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, preferentemente carbonato de sodio.
31. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, en el que la base es la tributilamina.
32. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa d comprende además agitar a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC.
33. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además enfriar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 0ºC, tras la etapa d, para obtener un precipitado de la sal.
34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en el que el CMH es el R-CMH.
35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en el que la pregabalina es la (S)-pregabalina.
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