Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.

Ácido (3S)-5-metil-3-(2-oxo-2{[(1S)-1-aril-alquil]amino}etil)hexanoico de la siguiente fórmula 24,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10 y R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado.

Una síntesis asimétrica de ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico.

Campo de la invención La invención abarca procesos para la síntesis de ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico, (S) -pregabalina, y productos intermedios de (S) -pregabalina.

Antecedentes de la invención La (S) -pregabalina, ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico, un compuesto que tiene la estructura química,

se conoce también como ácido -aminobutírico o (S) -3-isobutil-GABA. Se ha encontrado que la (S) -pregabalina,

comercializada con el nombre de LYRICA®, activa la GAD (ácido L-glutámico descarboxilasa) . La (S) -pregabalina tiene un efecto protector dependiente de la dosis sobre las convulsiones y es un compuesto activo en el SNC. La (S) -pregabalina es útil en terapia anticonvulsiva, debido a su activación de GAD, que promueve la producción de GABA, uno de los neurotransmisores inhibidores principales del cerebro, que se libera en el 30 por ciento de las sinapsis cerebrales. La (S) -pregabalina tiene actividad analgésica, anticonvulsiva y ansiolítica.

Se conocen varios procesos para la síntesis de (S) -pregabalina. Por ejemplo, véase DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8) , 862-870 (1999) . Se ilustra un proceso de este tipo en el esquema 1.

Esquema 1

En el esquema 1, el ácido 3-isobutilglutárico, compuesto 2, se convierte en el anhídrido correspondiente, compuesto 3, mediante tratamiento con anhídrido acético a reflujo. La reacción del anhídrido con NH4OH produce la monoamida del ácido glutárico, compuesto 4, que se resuelve con (R) -1-feniletilamina, produciendo la sal de (R) -feniletilamina del ácido (R) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico, compuesto 5. Combinando la sal con un ácido se libera el enantiómero R, compuesto 6. Finalmente, una degradación de Hofmann con Br2/NaOH proporciona (S) -pregabalina. Una desventaja de este método es que requiere la separación de los dos enantiómeros, dando como resultado de ese modo la pérdida de la mitad del producto, de manera que el coste del proceso es alto.

Se han dado a conocer varios procesos estereoselectivos para la síntesis de (S) -pregabalina. Por ejemplo, la patente estadounidense n.º 5.599.973 da a conocer la preparación de (S) -pregabalina usando (+) -4-metil-5-fenil-2ºxazolidinona estequiométrica como agente auxiliar quiral que puede reciclarse. En general, sin embargo, esa vía es de uso limitado para el aumento a escala, principalmente debido a la baja temperatura requerida para las reacciones, el uso de reactivo pirofórico, tal como, butil-litio, para reacciones secundarias, y debido a un bajo rendimiento global.

Otro proceso se da a conocer en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0212290, que da a conocer la hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con ciano, compuesto 7, para producir un precursor ciano de ácido (S) -3- (aminometil) -5-metil-hexanoico, compuesto 8, tal como se observa en el esquema 2.

Esquema 2

La reducción posterior del nitrilo en el compuesto 8 mediante hidrogenación catalítica produce (S) -pregabalina. El material de partida cianohexanoato, compuesto 7, se prepara a partir de 2-metilpropanal y acrilonitrilo (Yamamoto et al, Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 3397 (1985) ) . Sin embargo, el método dado a conocer requiere monóxido de carbono a alta presión, generando graves problemas en la adaptación de este esquema para procesos a escala de producción.

Un proceso publicado por G.M. Sammis, et al., J. Am. Chem. Soc., 125 (15) , 4442-43 (2003) aprovecha la catálisis asimétrica de reacciones de adición de conjugados de cianuro. El método da a conocer la aplicación de catalizadores de sales de aluminio a la adición de conjugado de cianuro de hidrógeno a imidas , -insaturadas tal como se muestra en el esquema 3. Según se informa, TMSCN es una fuente útil de cianuro que puede usarse en lugar de HCN. Aunque la reacción es altamente selectiva, este proceso no es práctico para producción a gran escala debido al uso de reactivos altamente venenosos. Además, la última etapa reductora requiere hidrógeno a alta presión, lo que sólo se añade a las dificultades requeridas para adaptar este esquema para un proceso a escala de producción.

Esquema 3

En 1989, Silverman notificó una síntesis conveniente de compuestos de 3-alquil-4-aminoácidos en SYNTHESIS, vol. 12, 953-944 (1989) . Usando ésteres 2-alquenoicos como sustrato, se produjeron una serie de análogos de GABA mediante adición de Michael de nitrometano a compuestos -insaturados, seguido por hidrogenación a presión atmosférica del compuesto nitro para dar un resto amina tal como se representa en el esquema 4.

Esquema 4

Puede emplearse resolución adicional del compuesto 14 para resolver la pregabalina. Esto, por supuesto, da como resultado la pérdida del 50 por ciento del producto, una grave desventaja. Sin embargo, la metodología dada a conocer revela que el compuesto nitro puede servir como producto intermedio para la síntesis de 3-alquil-4aminoácidos.

Estudios recientes han indicado que alcaloides de Cinchona son ampliamente eficaces en la química orgánica quiral. Según se informa, se trató una gama de nitroalquenos con malonato de dimetilo o dietilo en THF en presencia de alcaloides de Cinchona para proporcionar alta selectividad enantiomérica del compuesto 15,

y sus análogos. Por ejemplo, véase H. Li, et al., J. Am. Chem. Soc, 126 (32) , 9906-07 (2004) . Estos catalizadores son fácilmente asequibles a partir de o bien quinina o bien quinidina, y según se informa son altamente eficaces para la adición de conjugados asimétricos que forman enlaces C-C de manera sintética tal como se muestra en el esquema 5.

Esquema 5

R3 representa varios grupos alquilo y arilo. El alcance de la reacción se ha extendido a otras nitroolefinas y se ha aplicado para preparar ABT-546 empleando bis (oxazolin) Mg (OTf) 2. Véase, por ejemplo, D.M. Barnes, et al., J. Am. Chem. Soc., 124 (44) , 13097-13105 (2002) .

Otros grupos han investigado una nueva clase de catalizadores bifuncionales que llevan un resto tiourea y un grupo amino en una estructura quiral. Véase T. Okino, et al., J. Am. Chem. Soc., 127 (1) , 119-125 (2005) . Basándose en una adición de Michael catalítica a la nitroolefina con selectividad enantiomérica, pudieron preparar una serie de análogos del compuesto 15.

Por tanto, existe una necesidad en la técnica de nuevos procesos para la preparación de (S) -pregabalina que no se vean afectados por las desventajas mencionadas anteriormente. Chemical Abstracts, registro de base de datos n.º 2005:236589 se refiere a un proceso para la síntesis de pregabalina usando cianoacetato de metilo, mediante condensación, adición, ciclación, aminólisis, reordenamiento de Hofmann y resolución con ácido (S) -mandélico. Karenewsky, D. S., et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 3744-3747, dan a conocer la reacción de un anhídrido de ácido glutárico con (S) -1-fenietilamina para preparar la amida correspondiente, que se usa posteriormente para preparar

derivados de -cetofosfonato. Verma, R., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1999, 257-264, dan a conocer la desimetrización de anhídridos proquirales con oxazolidinonas de Evans para preparar derivados de ácido glutárico y adípico homoquirales. Shintani, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 (6) , 1057-1059, dan a conocer la desimetrización de diversos anhídridos de ácido glutárico usando reactivos de Grignard en presencia de (-) esparteína.

Sumario de la invención En una realización, la invención abarca ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2-{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico de la siguiente fórmula 24,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10 y R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado.

En otra realización, la invención abarca una amida- ( (S) -1-aril-alquil) amida del ácido (R) -3-isobutilpentanodioico de la siguiente fórmula 25,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10 y R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado.

En otra realización, la invención abarca un éster metílico del ácido (S) -4-metil-2-{[ ( (S) -1-aril-alquil-carbamoil) metil]pentil}carbámico de la siguiente fórmula 26,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10 y R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado.

En otra realización, la invención abarca un éster alquílico del ácido (S) -2-carbamoilmetil-4-metilpentil) carbámico de la siguiente fórmula 27,

en la que R’ es un alquilo C1-5 lineal o ramificado.

En otra realización, la invención abarca un proceso para... [Seguir leyendo]

1. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico de la siguiente fórmula 24,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10 y R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado.

2. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 1, en el que Ar es naftilo, fenilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido.

3. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Ar es fenilo.

4. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según cualquier reivindicación anterior, en el 10 que R es etilo, metilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo, preferiblemente R es metilo.

5. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 4, en el que Ar es fenilo y R es metilo.

6. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 5, caracterizado por datos seleccionados de un espectro d.

13. RMN (CDCl3, 300 MHz) que tiene desplazamientos químicos de carbono

a aproximadamente 21, 74, 22, 19, 22, 66, 24, 95, 29, 44, 30, 89, 36, 73, 38, 15, 40, 55, 43, 45, 48, 92, 125, 41, 126, 06, 127, 29, 128, 57, 143, 01, 171, 92 y 176, 71 ppm; un espectro de 1H-RMN (CDCl3, 75 MHz) que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a aproximadamente 0, 77, 1, 18, 1, 38, 1, 56, 2, 22, 5, 03, 6, 59-6, 62, 7, 11-7, 22 y 10, 88 ppm; y un espectro de IR que tiene picos a aproximadamente 3321, 39, 2955, 91, 1693, 33, 1617, 43, 1561, 07 y 698, 24 cm-1.

7. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 5 o la reivindicación 6,

que tiene una pureza óptica de al menos el 93% de área mediante HPLC, preferiblemente del 98% al 100% de área mediante HPLC, más preferiblemente del 99% al 100% de área mediante HPLC.

8. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, estando el ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico en forma cristalina.

9. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 8, caracterizado por 25 un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 4, 3º, 6, 9º, 7, 2º y 7, 7º 2 0, 2º 2

10. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según la reivindicación 9, caracterizado además por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6, 3º, 8, 1º, 9, 7º, 10, 3º, 11, 3º, 12, 9º, 13, 9º, 15, 1º, 15, 7º, 17, 5º, 18, 6º, 19, 1º, 20, 5º, 20, 9º, 21, 8º, 22, 3º, 23, 3º y 23, 8º 2 0, 2º 2

11. Ácido (3S) -5-metil-3- (2-oxo-2{[ (1S) -1-aril-alquil]amino}etil) hexanoico según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 30 10, que tiene un intervalo de fusión de 95ºC a 98ºC.

12. Amida- ( (S) -1-aril-alquil) amida del ácido (R) -3-isobutilpentanodioico de la siguiente fórmula 25,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10 y R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado.

13. Amida- ( (S) -1-aril-alquil) amida del ácido (R) -3-isobutilpentanodioico según la reivindicación 12, en la que Ar es 35 naftilo, fenilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido, y R es etilo, metilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo.

14. Amida- ( (S) -1-aril-alquil) amida del ácido (R) -3-isobutilpentanodioico según la reivindicación 12, en la que Ar es fenilo.

15. Amida- ( (S) -1-aril-alquil) amida del ácido (R) -3-isobutilpentanodioico según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 14, en la que R es metilo.

16. Éster metílico del ácido (S) -4-metil-2-{[ ( (S) -1-aril-alquil-carbamoil) -metil]pentil}carbámico de la siguiente fórmula 26,

en la que Ar es un grupo aromático C6-10, R es un ácido carboxílico, éster o alquilo C1-4 lineal o ramificado y R’ es un alquilo C1-5 lineal o ramificado, preferiblemente R’ es metilo.

17. Éster metílico del ácido (S) -4-metil-2-{[ ( (S) -1-aril-alquil-carbamoil) -metil]pentil}carbámico según la reivindicación 16, en el que Ar es naftilo, fenilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido, y R es etilo, metilo, isopropilo, butilo, isobutilo o 10 t-butilo.

18. Éster metílico del ácido (S) -4-metil-2-{[ ( (S) -1-aril-alquil-carbamoil) -metil]pentil}carbámico según la reivindicación 16, en el que Ar es fenilo.

19. Éster metílico del ácido (S) -4-metil-2-{