Procedimiento para la preparación de ácido (R)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico y de pregabalina e intermediarios de síntesis.

Un procedimiento de preparación de acido (R)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico,

que comprende hacer reaccionar racemato de acido 3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico con una amina seleccionada entre la 141- naftil)etilamina y el fenilglicinol, en una forma opticamente activa, en un disolvente seleccionado entre acetato etllico, alcoholes, dioxano y mezclas de los mismos, separar las dos sales diastereoisomericas y recuperar el acido (R)-(-)- 3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico de la correspondiente sal.

Procedimiento para la preparación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico y de pregabalina e intermediarios de síntesis.

Sumario de la invención La presente invención versa sobre la preparación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico, en particular la resolución del racemato del ácido mediante la salificación con aminas ópticamente activas y el aislamiento del enantiómero (R) del ácido. Esta invención también versa sobre las sales intermedias formadas con dichas aminas y la conversión de dicho ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico en moléculas biológicamente activas tales como la pregabalina.

Antecedentes técnicos Es conocida desde hace tiempo la separación de enantiómeros mediante salificación con contraiones apropiados ópticamente activos. Sin embargo, la selección del contraión más adecuado y las condiciones de reacción, particularmente el disolvente y la temperatura, que permitan la consecución de una buena separación mediante la precipitación de una de las dos sales diastereoisoméricas, son difíciles de predecir.

El ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico es un intermediario útil en la preparación de moléculas biológicamente activas, tales como, por ejemplo, la pregabalina (ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico) .

El documento W001/40159 da a conocer la resolución de ácidos fenil-propanoicos mediante reacción con aminas quirales, entre otras la (S) - (-) -1- (1-naftil) -etilamina.

El documento XP-002459064 (JP20030032863-resumen) da a conocer la resolución del ácido clorociclopropancarboxílico usando una amina ópticamente activa, entre otras el (R) -fenilglicinol.

El documento EP0828704 describe la preparación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico mediante la salificación del racemato del ácido con (R) - (+) -a-feniletilamina en cloroformo, la precipitación tras enfriamiento y subsiguiente hidrólisis ácida de la sal formada entre el enantiómero R del ácido y la ami na ópticamente activa. El texto de la patente indica genéricamente que la reacción/precipitación de salificación puede producirse en un "disolvente orgánico", pero los ejemplos normalmente documentan el uso de cloroformo, con la adición de algo de etanol. Como es bien sabido, el cloroformo es un disolvente que no puede ser usado de forma industrial, dado que es cancerígeno, incluso simplemente por inhalación.

Las tentativas de reproducir la separación descrita en un disolvente distinto del cloroformo han dado resultados negativos. En particular, se ha intentado la cristalización/precipitación en disolventes más adecuados para un uso industrial, tales como acetato etilico, ciclohexano, metanol, isopropanol, tOlueno, acetona, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, sin obtener una separación enantiomérica efectiva.

Por ende, sigue existiendo la necesidad de descubrir vías sintéticas alternativas para la preparación de ácido (R) - (-) 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico.

Descripción de la invención Ahora se ha descubierto que se puede obtener ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico mediante la salificaCión del racemato de ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico con una ami na ópticamente activa adecuada para la separación enantiomérica seleccionada entre 1- (1-naftil) etilamina y fenilglicinol en forma ópticamente activa. De hecho, se ha hallado que tales aminas son particularmente efectivas en la separación de las sales diastereoisoméricas anteriormente mencionadas. Ha habido muchas tentativas de usar ami nas diferentes, pero en la mayoría de los casos los resultados han sido un tanto decepcionantes.

Así, según uno de los aspectos de la misma, la materia objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico que comprende hacer reaccionar racemato de ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico con una amina seleccionada entre 1- (1-naftil) etilamina y fenilglicinol, en forma ópticamente activa, en un disolvente seleccionado entre acetato etílico alcoholes, dioxano y mezclas de los mismos, separar las dos sales diastereoisoméricas y recuperar el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de la correspondiente sal.

El ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico tiene la fórmula (1) siguiente:

indicando el asterisco el átomo quiral de carbono. El fenilglicinol tiene la fórmula (11) siguiente: (1)

OH

indicando el asterisco el átomo quiral de carbono. La 1- (1-naftil) etilamina tiene la fórmula (111) siguiente: (11)

(UI)

indicando el asterisco el átomo quiral de carbono.

Pueden usarse las ami nas anteriormente indicadas, en las formas ópticamente activas tanto (S) como (R) , para la separación del enantiómero deseado del ácido.

A no ser que se indique expresamente algo distinto, en la presente descripción el término "amina", usado en relación con el procedimiento de la invención, se refiere a una de las ami nas anteriormente indicadas en forma ópticamente 10 activa «S) o (R».

Además, se ha hallado con sorpresa que, independientemente del enantiómero de 1- (1-naftil) etilamina usado, la sal menos soluble, es decir, la que precipita, siempre es la del enantiómero (S) - (+) del ácido, es decir, el enantiómero no deseado según la presente invención.

Así, según una primera realización, la materia objeto de la presente invención es un procedimiento de fabricación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico que comprende hacer reaccionar racemato de ácido 3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico con una amina seleccionada entre (S) - (+) -fenilglicinol y 1- (1-naftil) etilamina, estando esta en cualquier forma ópticamente activa, en un disolvente definido más arriba, precipitar y eliminar el precipitado, consistente en la sal del enantiómero (S) - (+) del ácido, y recuperar el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5metilhexanoico del agua madre. Según una segunda realización, la materia objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico que comprende hacer reaccionar racemato de ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico COn (R) - (-) -fenilglicinol en un disolvente definido más arriba; recuperar el precipitado, consistente en la sal con el enantiómero (R) - (-) del ácido; y aislar el ácido (R) - (-) -3 ( carbamoilmetil) -5-metilhexanoico.

Así, alternativamente, puede usarse Una amina seleccionada entre (R) - (+) -1- (1-naftil) etilamina, (S) - (-) -1- (25 naftil) etilamina, (S) - (+) -fenilglicinol y (R) - (-) -fenilglicinol para el procedimiento de la presente invención.

Las aminas (R) - (+) -1- (1-naftil) etilamina y (S) - (+) -fenilglicinol son las aminas preferentes según la invención.

Puede usarse cualquier disolvente que permita la separación de los dos enantiómeros del ácido, mediante cristalización fraccionaria de las sales diastereoisoméricas.

Según la invención, el disolvente es un disolvente industrialmente aceptable.

Según la presente invención, con la expresión "disolvente industrialmente aceptable" se quiere decir cualquier disolvente que no sea desaconsejable para uso industrial; por ejemplo, un disolvente seleccionado entre acetato etilico, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, dioxano y similares, y mezclas de los mismos.

La amina seleccionada se usa preferentemente para salificar al menos el 60% del racemato del ácido usado, es decir, en una proporción molar de ami na/ácido igual a al menos 0, 6/1.

La cantidad de disolvente, o de la mezcla de disolventes, usada en la salificación inicial comprende, preferentemente, entre 7 y 9 mi por g de racemato del ácido.

La reacción de salificación ocurre a una temperatura comprendida entre 25°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferentemente entre 50°C y 70°C, por ejemplo a aproximadamente 65-70°C.

Según la primera realización de la invención, la sal del enantiómero (S) - (+) del ácido puede precipitar y ser eliminada del agua madre según procedimientos conocidos, por ejemplo mediante enfriamiento y filtración.

Así, para precipitar la sal del enantiómero no deseado, una vez que el ácido y la amina seleccionada son disueltos en el disolvente, se enfría la mezcla de reacción, por ejemplo hasta una temperatura de aproximadamente 10°C o menos, y la sal que se precipita de la ami na con el enantiómero (S) - (+) del ácido puede ser eliminada mediante filtración, separándola con ello de la sal del enantiómero (R) , que permanece en disolución.

Una vez... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico, que comprende hacer reaccionar racemato de ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico con una amina seleccionada entre la 1- (1naftil) etilamina y el fenilglicinol, en una forma ópticamente activa, en un disolvente seleccionado entre acetato etilico,

alcoholes, dioxano y mezclas de los mismos, separar las dos sales diastereoisoméricas y recuperar el ácido (R) - (-) 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de la correspondiente sal.

2. El procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque dicho disolvente es dioxano.

3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque dicha amina es usada en una proporción molar de amina/ácido de al menos 0, 6/1.

4. El procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3 que comprende hacer reaccionar, en un disolvente, racemato de ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico con una amina seleccionada entre (S) - (+) -fenilglicinol y 1- (1naftil) etilamina, estando esta en cualquier forma ópticamente activa; precipitar y eliminar el precipitado representado por la sal del enantiómero (S) - (+) del ácido; y recuperar el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico del agua madre.

5. El procedimiento según la reivindicación 4 caracterizado porque la reacción de salificación ocurre a una temperatura comprendida entre 25°C y la temperatura de reflujo de la mezda de reacción.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5 caracterizado porque dicha amina se selecciona entre (R) - (+) -1- (1-naftil) etilamina y (S) - (+) -fenilglicinol.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado porque el ácido (R) - (-) -3

(carbamoilmetil) -5-metilhexanoico es recuperado del agua madre mediante extracción con una solución alcalina acuosa y la subsiguiente acidificación de dicha solución alcalina.

8. El procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado porque el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5metilhexanoico es aislado por filtración tras la acidificación.

9. El procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3 que comprende hacer reaccionar racemato de ácido 3

(carbamoilmetil) -5-metilhexanoico con (R) - (-) -fenilglicinol en un disolvente; recuperar el precipitado, consistente en la sal con el enantiómero (R) - (-) del ácido; y aislar el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico.

10. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por la sal de (S) - (+) -fenilglicinol del ácido (S) - (+) -3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico; sal de (S) - (+) -fenilglicinol del ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico; sal de (R) - (-) -fenilglicinol del ácido (S) - (+) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico y sal de (R) - (-) -fenilglicinol del ácido (R) - (-) -3- ( carbamoilmetil) -5-metilhexanoico.

11. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por la sal de (R) - (+) -1- (1-naftil) etilamina del ácido (S) - (+) -3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico; sal de (R) - (+ ) -1- (1-naftil) etilamina del ácido (R) - ( -) -3- ( carbamoilmetil) -5metilhexanoico; sal de (S) - (-) -1- (1-naftil) etilamina del ácido (S) - (+) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico y sal de (S) - () -1- (1-naftil) etilamina del ácido (R) - ( -) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico.

12. Un procedimiento de preparación de pregabalina (ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico) que comprende:

a) hacer reaccionar racemato de ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico en un disolvente con una amina seleccionada entre 1- (1-naftil) etilamina y fenilglicinol, en una forma ópticamente activa, seleccionándose dicho disolvente entre acetato etílico, alcoholes, dioxano y mezdas de los mismos;

b) separar las dos sales diastereoisoméricas y recuperar el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de la correspondiente sal;

c) purificar opcionalmente el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico mediante cristalización a partir de un disolvente orgánico; 45 d) convertir el ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico en pregabalina.

13. El procedimiento según la reivindicación 12 caracterizado porque, en la etapa (d) , el ácido (R) - (-) -3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico se convierte en pregabalina por medio de una degradación de Hoffmann.

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