Proceso mejorado.

Un proceso para la preparación de lenalidomida, que comprende la reducción catalítica de 3-(1-oxo-4-nitro-1,

3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, que consiste en:

(i) mezclar la 3-(1-oxo-4-nitro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona en un sistema solvente;

(ii) poner en contacto la mezcla resultante del paso (i) con un catalizador; y

(iii) poner en contacto la mezcla del paso (ii) con hidrógeno;

que se caracteriza porque el sistema solvente consiste en una mezcla de solventes polares, donde la mezcla de solventes polares comprende un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono y un nitrilo alifático con 1 a 3 átomos de carbono.

Proceso mejorado

La presente invención se refiere a procesos mejorados para preparar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -5 piperidina-2, 6-diona (I) (lenalidomida) .

Antecedentes de la invención 3- (4-Amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona (I) , que tiene el nombre genérico lenalidomida, es un compuesto no polipeptídico, que antagoniza a TNFα y que se cree que eleva los niveles de adenosina 3', 5'-monofosfato cíclico. La lenalidomida y diversos análogos estructurales son útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones que incluyen enfermedades autoinmunitarias y cáncer. Estructuralmente la lenalidomida está estrechamente relacionada a la talidomida y es bien conocida en el estado anterior de la técnica (por ej. véase N. 15 Jonsson, Acta Pharm. Suecica, vol. 9, páginas 521-542, 1972) .

US 5, 635, 517 y US 6, 281, 230 describen la síntesis de lenalidomida por hidrogenación de 1 g de un producto intermedio nitro, 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona, a 50 psi de presión durante 6.5 horas usando 0.13 g de catalizador de Pd al 10%/C en 200 ml de 1, 4-dioxano. 20

El residuo se cristalizó de acetato de etilo y después de dioxano/acetato de etilo. Las patentes indican que el rendimiento fue de aproximadamente 36%.

Las mismas patentes también describen la preparación del producto intermedio nitro. El anhídrido 4-nitro-ftálico se 25 acopla con cloruro de 2, 6-dioxopiperidina-3-amonio en ácido acético glacial y acetato de sodio para obtener 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-nitro-isoindolina con un rendimiento de 54%. La preparación del compuesto intermedio nitro, 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona sigue las mismas condiciones de reacción descritas, produciendo el producto intermedio nitro con un rendimiento bajo de aproximadamente 55%.

IN 47 CHF. 2006 describe la síntesis de lenalidomida por hidrogenación de 100 g del producto intermedio nitro, 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona, a 30 psi de presión durante 1 hora usando 10 g de catalizador de Pd al 10%/C en 2500 ml de DMF y metanol. La lenalidomida se obtuvo con un rendimiento de 36%.

WO 2006/028964 describe procesos para la preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxo-isoindolinas sustituidas. 35 El proceso descrito allí para preparar la lenalidomida implica la preparación del producto intermedio nitro acoplando primero un éster metílico de L-glutamina con 2-bromometil-3-nitro-benzoato de metilo en acetonitrilo y ciclando el éster metílico de N- (1-oxo-4-nitro-isoindol-2-il) -L-glutamina resultante. 1 g del compuesto nitro se hidrogenó después con catalizador de Pd al 10%/C en 600 ml de metanol a 50 psi de hidrógeno durante 5 horas. El sólido se suspendió en acetato de etilo caliente y se secó, produciendo lenalidomida con un rendimiento de 51%. 40

Los procesos del estado anterior de la técnica tienen desventajas importantes, como:

(1) el bajo rendimiento del producto final;

(2) el bajo rendimiento del producto intermedio nitro; y 45

(3) la gran cantidad de solvente utilizada en el proceso de hidrogenación.

Estas desventajas hacen que los procesos del estado anterior de la técnica:

(1) sean peligrosos; y 50

(2) tengan poca viabilidad comercial debido a la gran relación solvente:sustrato y el bajo rendimiento del producto final lenalidomida.

Sería ventajoso proporcionar un proceso para la preparación de lenalidomida en que la cantidad de solvente utilizada disminuya, dando lugar a una ruta de síntesis que sea tanto más económica como más segura que los 55 procesos del estado anterior de la técnica.

Muchos compuestos pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorfos. Esta formas pueden tener diferentes propiedades físicas, químicas y espectroscópicas. Por ejemplo, ciertos polimorfos de un compuesto puede ser más fácilmente solubles en solventes particulares, pueden fluir más fácilmente, o se pueden comprimir más fácilmente que otros (por ej. véase P. DiMartino et al., J. Thermal Analysis, vol. 48, páginas 447-458, 1997) . En el 5 caso de fármacos, ciertas formas sólidas pueden ser más biodisponibles que otras, en tanto otras pueden ser más estables en determinadas condiciones de fabricación, almacenamiento y biológicas. Esto es particularmente importante desde un punto de vista reglamentario, puesto que los fármacos son aprobados por agencias como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) sólo si cumplen con estándares de pureza y caracterización muy exigentes. De hecho, la aprobación reglamentaria de un polimorfo de un compuesto, que tiene 10 determinadas propiedades de solubilidad y fisicoquímicas (incluidas espectroscópicas) , generalmente no implica la aprobación expedita de otros polimorfos del mismo compuesto. Se sabe en el área farmacéutica que las formas polimórficas de un compuesto afectan, por ejemplo, la solubilidad, estabilidad, fluidez, fractalidad y compresibilidad del compuesto, así como la seguridad y la eficacia de los productos farmacológicos que las contienen (por ej. véase K. Knapman, Modern Drug Discover y , páginas 53-57, 2000) . Por consiguiente, el descubrimiento de nuevos 15 polimorfos de un fármaco puede proporcionar diversas ventajas.

Nuevas formas polimórficas de lenalidomida y procesos más eficientes para prepararlas pueden impulsar el desarrollo de formulaciones farmacéuticas y pueden aportar numerosos beneficios de formulación, fabricación y terapéuticos. 20

US 7, 465, 800 describe la preparación y caracterización de varias formas cristalinas de lenalidomida, específicamente las formas A-H. Los estudios descritos en esta patente concluyen que la forma B es el polimorfo deseado para utilizar como un principio activo farmacéutico (PAF) . La forma B ha sido utilizada en la formulación de PAF en medicamentos para estudios clínicos. 25

La preparación de formas cristalinas puras de un PAF ofrece muchas ventajas. Se pueden usar las formas cristalinas puras de un PAF, por ejemplo, como productos intermedios en la preparación de PAF para estudios clínicos o la incorporación en formas farmacéuticas finales para la comercialización. Existe la necesidad de formas cristalinas puras para auxiliar al formulador de fármacos en esta tarea de preparar PAF que cumplan con la 30 reglamentación.

Resumen de la invención

Los inventores encontraron que la elección cuidadosa de los solventes, tanto para la síntesis como para la reacción 35 de reducción posterior del producto intermedio nitro, 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona, disminuye considerablemente el volumen de solvente con una mejora sorprendente en el rendimiento del producto intermedio así como del compuesto amino final, la lenalidomida.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso comercialmente viable para la preparación de 40 lenalidomida que da como resultado un rendimiento molar mayor de 80%, y sorprendentemente, una pureza química mayor de 99.9% (medida por HPLC) .

También se describe un proceso para la preparación del producto intermedio nitro de lenalidomida clave, dicho proceso da como resultado un rendimiento molar mayor de 90% y una pureza química mayor de 99.8% (medida por 45 HPLC) .

En consecuencia, un primer aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de lenalidomida, que comprende la reducción catalítica de 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona, que consiste en: 50

(i) mezclar la 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona en un sistema solvente;

(ii) poner en contacto la mezcla resultante del paso (i) con un catalizador; y

(iii) poner en contacto la mezcla del paso (ii) con hidrógeno;

que se caracteriza porque el sistema solvente consiste en una mezcla de solventes polares, donde la mezcla de solventes polares comprende un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono y un nitrilo alifático con 1 a 3 átomos de carbono.

Según se usa en este documento, el término “lenalidomida” incluye cualquier hidrato, solvato, polimorfo o 60 enantiómero de la lenalidomida, a menos que se indique lo contrario.

Según se usa en este documento, la expresión quot;mezcla de solventes polaresquot; significa una mezcla que contiene al menos dos solventes polares.

Preferentemente el nitrilo alifático es un nitrilo alifático de cadena lineal.

Preferentemente, el alcohol se elige del grupo que consiste en metanol, etanol o isopropanol,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de lenalidomida, que comprende la reducción catalítica de 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona, que consiste en:

(i) mezclar la 3- (1-oxo-4-nitro-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona en un sistema solvente;

(ii) poner en contacto la mezcla resultante del paso (i) con un catalizador; y

(iii) poner en contacto la mezcla del paso (ii) con hidrógeno;

que se caracteriza porque el sistema solvente consiste en una mezcla de solventes polares, donde la mezcla de 10 solventes polares comprende un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono y un nitrilo alifático con 1 a 3 átomos de carbono.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:

(a) el alcohol es metanol, etanol o isopropanol; y/o (b) el nitrilo alifático es acetonitrilo o propionitrilo; y/o (c) el sistema solvente contiene acetonitrilo y metanol.

3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual: 20

(a) la reducción se lleva a cabo a presión atmosférica; y/o (b) la reducción se mantiene a una temperatura entre 20 º C y 40 º C; y/o (c) se permite que la reducción se produzca durante 1 a 3.5 horas; y/o (d) el catalizador consiste en paladio sobre carbón. 25

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además la purificación de lenalidomida, que consiste en:

(i) mezclar lenalidomida en un sistema solvente; 30

(ii) preparar una sal de lenalidomida; y

(iii) obtener lenalidomida purificada a partir de la sal preparada en el paso (ii) .

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el sistema solvente comprende un alcohol de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono y un nitrilo alifático que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. 35

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual:

(a) el nitrilo alifático es acetonitrilo o propionitrilo; y/o (b) el alcohol es metanol, etanol o isopropanol. 40

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual el alcohol es metanol.

8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual la sal se prepara mediante adición de un ácido en el paso (ii) elegido del grupo que consiste en ácido acético, tartárico, oxálico, málico, fumárico, 45 clorhídrico y sulfúrico.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el ácido es ácido clorhídrico.

10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el cual la lenalidomida preparada en el 50 paso (iii) se obtiene por adición de una base.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual la base es una amina alifática secundaria o terciaria.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la base es trietilamina. 55

13. un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el cual la base se mezcla en un sistema solvente.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual el sistema solvente comprende un alcohol alifático de 60 cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual el alcohol es metanol, etanol o isopropanol.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el alcohol es metanol.